上市药物结构特点——从“可开发性评估”分析小分子药物性质的发展趋势(上)
2022-10-29 精准药物 精准药物
随着药物发现策略的进步，候选药物在开发过程中与性质相关的失败率，已由1991年的39%显著降低至2000年的10%，但是药物毒性、剂型等因素仍是影响新药开发成功率的关键因素。
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摘要
随着药物发现策略的进步，候选药物在开发过程中与性质相关的失败率，已由1991年的39%显著降低至2000年的10%，但是药物毒性、剂型等因素仍是影响新药开发成功率的关键因素，目前对药物毒性、剂型的改善仍面临巨大挑战[1]。
目前，分子可开发性评估在制药行业的早期药物发现中处于核心地位，对化合物的类药性，如溶解度、渗透性和稳定性进行评估，可有效缩减新药开发成本。在药物开发阶段，避免因分子理化性质不佳，增加开发时间、经济成本和风险。
除此之外，许多对上市药物的性质分析大多从药物发现科学家的角度撰写，分析化合物的结构性质，从而获得具有更好ADMET性质的类药分子，但是未能分析药物的结构性质对CMC开发重点关注理化性质的影响。
为系统性揭示药物的结构性质对药物理化性质(如溶解度、渗透性)的影响，安进公司Process Development部门多位专家选取1900至2020年被FDA批准上市的口服药物进行详细分析。该项工作于2022年9月17日在Drug Discovery Today杂志发表[2]。
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前言
分子可开发性评估（Developability molecule assessment，DevMA）或早期候选评估（early candidate Assessment，ECA）是药物发现阶段的关键一环，预估候选药物的理化和生化特征，选择合适的剂型，保证药物稳定性，使其适合临床研究。DevMA可作为风险评估，在研发项目推进费用高昂的临床开发阶段前，甚至在更早期阶段，对先导分子进行全面彻底的评估，满足后期CMC开发对稳定性、剂型和可制造性（符合质控标准的生产放大）要求，降低风险。若分子理化性质不满足药物开发需求，可在前期的药物发现阶段进一步优化分子性质，降低CMC开发难度。
高亲脂性的化合物常被认为是不理想的候选药物，因为高亲脂性会影响化合物的溶解度、毒性、疗效和可制造性等诸多性质，导致临床研发失败率居高不下。针对必需开展CMC开发的高亲脂性、高分子量化合物，需要选择合适的剂型（例如无定形固体分散体、脂质体配方）成功通过口服途径给药。尤其需要注意的是，对创新药物选择适合的剂型是一项很重要的投资，但这并不能减轻化合物脱靶毒性和杂泛性。
为降低新药研发损耗率（attrition，新药研发损耗不同于临床失败率，损耗是一个范围更广的名词，既包括因为技术原因的失败，也包括因为法规注册原因的挫折，还包括因为商业与企业战略原因导致的项目停止，原因尽管各异，后果都是项目不再继续研发[3]），目前已有众多的药物筛选准则被广泛使用，大部分基于化合物的结构性质（例如分子量、分配系数、电离状态、极性等）总结而来，被用于优化分子ADMET性质，例如Lipinski’s rule of 5, 3/75 rule, a bioavailability score, Veber’s rule等。目前基于这些准则发现：现获批上市的药物大部分处于独特的性质空间中，偏离此空间的分子会导致额外的经济负担和研发风险。但是目并尚无太多基于CMC开发考虑，优化分子的准则。
本篇综述主要从DeMA视角对Drug Repurposing Hub 数据库中化合物的进行深入分析，探讨化合物的结构性质对CMC开发重点关注理化性质的影响，分为以下三个方面：
（1) Physicochemical properties vs drug approval year；评估FDA批准上市的口服药物，其分子性质随时间的变化。
（2) Physicochemical properties vs Phase of development；影响制药行业新药研发损耗率的重要分子性质，并将其与安进分子进行比较。
（3) Physicochemical properties vs drug target class and/or subclass；探索药物不同理化性质与蛋白靶标类型之间的关联，类似基于靶点的药物发现
本文主要介绍第一部分——Physicochemical properties vs drug approval year，介绍经FDA获批上市药物的结构性质随时间的变化以及对溶解度、渗透性、ADMET和可制造性的影响。后续第二、第三部分内容将在下期介绍。
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数据管理和量化指标
Drug Repurposing Hub 数据库是一个综合性的小分子化合物的数据库，对分子的研究进展、靶标、适应症和作用机理等信息进行注释。该数据库于2017年首次推出，2020年4月更新，共收集7000多分子，包括FDA批准上市的964个口服给药分子（截至2020年）。
本篇综述中，作者对亲脂性（Lipophilicity）的类别进行重新划分。分子的亲脂性是由极性表面积（polar surface area，PSA）和分配系数（cLogP）中的极性和氢键定义，可用于识别成功渗透生物膜的分子。PSA与分子量（Molecular weight，Mw）相关，为消除Mw的影响，作者定义了有效PSA（%PSA/Mw，effective PSA，ePSA），类似的数据预处理方式已被用于药物的排泄和清除的预测。本文依据cLogP和ePSA将化合物的亲脂性分为四个类别：very high (cLog P > 3 and ePSA < 20 %); high (cLogP > 3 and ePSA > 20 %); moderate (cLogP < 3 and ePSA < 20 %); and low (cLogP < 3 and ePSA > 20 %)。本文提及的所有结构性质均基于ACD Percepta平台 (2017.2.1) 预测。
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Physicochemical properties vs drug approval year
许多专家认为，在上市药物的众多结构性质中，不随时间推移发生变化，是药物最重要的性质。本文对FDA批准上市的口服药物分析发现，Mw随获批时间推移而增长（如图1所示）。而Mw对药物开发的影响需要慎重考虑，高分子量的复杂化合物不仅会造成资源负担，还会影响后续分子优化过程。除此之外，还需慎重考虑的是对口服生物利用度的影，但近来随着索马鲁肽口服药的获批，人体口服吸收药物不再受限于分子大小的具体数值，选择合理的配方和剂型可以增强药物的口服生物利用度（添加口服渗透增强剂）。
图1. FDA批准药物分子物化性质随时间变化示意图
与Mw的增长趋势类似，在药物的结构性质中，PSA、可旋转键（rotatable bonds，RB）、氢键受体（H-bond acceptors，HBA）同样出现增长趋势。cLogP、cLogDpH6.5，在2010年前获批上市的药物中保持稳定，但在2011-2020年，增长1个log左右（图1）。在cLogP和ePSA定义的亲脂象限图中，high和very high类别占比在2011-2020年间上升至54%（详见图2a）。
唯一没有发生显著变化的是药物的氢键供体数（H-bond donors，HBD），保持不变的原因之一是HBD对分子渗透性和熔点影响，已被详细研究。除此之外，药物相似性参数sp3杂化碳百分比(fraction of sp3 carbons，Fsp3 )在近十年中下降至0.37，可能与近十年中较多靶向激酶药物上市有关(图2c)，靶向激酶的药物多存在嘌呤环相似结构。
图2. 不同时间阶段内FDA批准口服药物性质变化趋势统计（a）亲脂性；（b）离子类型；（c）靶标类别
作者进一步基于Mw和cLogP对口服药物的进行分析，以获批年份分组（如图3所示），尤其发现在2011-2020年中，Mw和cLogP数值有显著的变化，Mw每增加100Da，cLogP增加1.5个log。对此一种可能的解释是：由于遗传学、组合化学、高通量筛选等技术进步，同时制药行业越来越关注不可成药靶标，故开发出更大更复杂的骨架（例如大环药物）。
图3. 不同时间阶段内FDA批准口服药物的cLogP、Mw变化
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溶解度、渗透性、ADMET和可制造性
为了方便讨论分子的结构性质对药物CMC开发的影响，作者详细讨论了药物结构性质对溶解度、渗透性、ADMET和可制造性的影响。
溶解度
化合物的低溶解度会导致化合物低吸收，口服给药后生物利用度低，需要大剂量给药；除此之外，溶解度不足亦无法通过静脉注射高剂量药物，导致CMC开发中制剂开发花费增加、研发时间延长[1]。
Yalkowsky证明的一般溶解度方程主要依赖两个参数：log P 和熔点（Tm，℃），化合物溶解度差可能与疏水性(solvation limited solubility/hydrophobicity: Kow)、固体药物溶解度/晶格能(solid-state-limited solubility/lattice energy: Tm)有关。在2011-2020年获批上市的口服分子中，一般溶解方程中的参数[Kow (▲cLogP) and Tm (▼Fsp3 and ▲HBA)]均增大（Fsp3减小，溶解度降低），说明近十年获批分子的溶解度在下降。除此之外，近期研究表明HBD和HBA增加有助于晶体堆积，从而导致更高的熔点（虽然HBA、HBD增增加，会使水溶性增加，但是会被更大的晶格能抵消）。除此之外，Sutherland等人在综述中分析，Mw增加对溶解度几乎没有影响。
目前在CMC开发中，解决水溶性较差的常用配方是无定形固体分散体和脂质体配方，相关商业化产品数量在稳步增加。
渗透性
渗透性/透膜性（permeability）是衡量化合物通过脂质膜结构的速率，渗透性同时会影响药物的体内过程，如口服肠道吸收、分布、代谢和排泄，进而影响药物的疗效[1]。
分子的极性对预测分子的渗透性非常重要，拥有较高极性的分子，其渗透性往往较低。目前利用PSA预测小分子渗透性取得一定成功，但该项预测的优缺点也被研究者所关注。此外，近来人们普遍关注高分子量和大环药物的3D PSA，这些较大分子具有变色龙相关性质，在穿过脂质膜时发生构象转化：在水溶液中暴露极性基团，而在透膜时利用分子内氢键掩盖极性基团。Whitty等人分析指出，当化合物Mw > 700 Da时，欲获得水溶性较好的分子需保证PSA > 0.2 Å2/Da x Mw，而良好的细胞渗透性需要保证3D PSA < 140 Å，该研究结论互相矛盾，但间接证明PSA、Mw与溶解度不存在直接相关性。而Rossi等人研究发现，当Mw超过500-700Da 时，PSA隐藏在最小能量构象中。证明构象依赖的PSA使得这些大分子药物以变色龙的方式适应环境。而对Mw < 500 Da 的分子，可基于Lipinski’s rules 等准则进行准确预测。
在Drug repurposing hub 数据库的7196个化合物中大概有269个分子（~4%）tPSA > 140 Å 且Mw > 700 Da, 其中38个被FDA批准上市。现步入新药药物研发第四波浪潮，以及对PROTAC、分子胶等高分子量药物的关注，这些大分子的转运特性有望迎来研究热潮。
以上重点讲述了PSA对分子渗透性影响，其他分子的结构性质，如RB、LogP、HBA、HBD同样会影响药物的渗透性。（1）在FDA批准上市口服药物中，RB数量逐年增加，分子灵活性增加可以提升溶解度，但限制了口服利用度（可能与化合物构象状态过多，不利于与靶标结合有关）。（2）LogP随细胞通透性的增加而升高，cLogP虽然是亲脂性计算的金标准，但是不能解释电离和氢键对分配的影响，仅能预测化合物在中性状态下的分配，对非中性分子需使用依赖pH的log D计算。Waring 等人对>9000个化合物分析发现，logD与Mw相互依赖，对分子Mw < 414 g/mol，log D > 1.3 分子具有较高渗透性；而Mw > 414 g/mol，log D > 2.4 分子具有较高渗透性。（3）HBD和HBA数目是影响药物发现和CMC开发的重要分子描述符，FDA批准上市的口服分子中HBA随时间推移而增加，但HBD并未发生明显变化（图1）。虽然上市药物的Mw、PSA和RBs数量增加，但是HBD并未随分子复杂性增加而变化。HBD是分子被动运输的重要影响因素，对solute–water H-bond energies检测表明，从HBD-water的能量高于HBA-water，因此，与HBA相比，HBD在透膜时需要更多的能量。
除此之外，在对安进化合物分析表明，化合物的HBD < 2 以及 tPSA < 90 Å2具有最大可能性逃脱P-gp外排。同时礼来公司研究人员指出，过多的氢键会导致渗透性下降。但从分子中去除HBD和HBA相关基团可能会对化合物的效力产生严重影响，因此通过分子间和分子内氢键掩盖HBD和HBA可能是提升通透性的一种可能策略。
ADMET
ADMET涉及药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性。药物的口服吸收涉及药物在胃肠道的溶解和对肠壁细胞的渗透，这些过程受到药物的溶解度和渗透性的影响，而这些理化性质受化合物多种结构性质的影响。现已有诸多文献总结分子ADMET性质优化的准则，目前最常用的是Lipinski’s rules of 5，之后Veber等人在此基础上提出RB < 10 和 PSA <140 Å2作为提升口服生物利用度的考虑因素。
除此之外，药物的离子化（pKa）不仅会影响药物的ADMET性质以及蛋白-配体相互作用，而且还会影响药物的口服生物利用度，据此Martin团队提出ABS（a bioavailability score）判断化合物的口服利用度。同时作者进一步建议，对于带负电的酸性药物，其PSA性质对口服利用度非常重要，而其他离子类型的药物，可基于Lipinski’s rules进行预测。在FDA获批的口服分子中，各种离子化类型药物所占百分比并未随获批年份发生显著变化（图2b），阴离子占20%。
提高分子的亲和力常被推荐作为弥补ADMET缺陷的方法，但是，Leeson等人在一篇综述中指出，分子的亲和力/效力的提升并不能弥补Mw、cLogP增加而ADMET性质较差的缺陷，分子亲和力/效力可通过Mw或cLogP进行校正。作者进一步建议，在基于靶标的药物发现，候选药物的配体效率（Ligand Efficiency，LE）和亲脂性配体效力（lipophilic ligand efficiency，LIE）应大于靶标相关配体的中位数值。
可制造性
可制造性在本篇综述中被定义为，指在控制成本情况下，符合安全性和有效性要求，进行大规模的高质量生产。药物结构的复杂性、稳定性、溶解度等物理性质都会影响可制造性。
（1）RB数量较低的化合物，其潜在的构象数量较低，更容易快速获得结晶、沉淀。在FDA获批的口服分子中，RB的数量随时间推移明显增加（图1）。新获批上市药物分子的构象增加，行业可能需要更全面的晶型筛选手段。
（2）除此之外，HBA与HBD的比值与水合物和溶剂酸盐的形成有关。而在FDA批准上市的药物中此数值在增大，表明溶剂酸盐的形成可能性增加。理论依据来自于对剑桥结构数据库的分析：氢键供体受体比例的不平衡，使得水合物、溶剂化物形成概率增加。众所周知，水合物比无水游离结晶的溶解速度更慢，需要特殊的储存条件，使得原料药和成品药的制造更复杂。
（3）从临床前药物的递送策略来看，可通过调整pH提高药物的溶解度，但这种方法仅限于可电离化合物。在FDA批准上市的口服分子中，70%左右是可电离的化合物，这一比例近些年保持稳定，表明调整pH和成盐是药物递送的重要策略。
（4）对cLogP > 4 的分子通常适合脂质药物递送策略；而当cLogP > 5 时，分子可以利用淋巴系统提升生物口服利用度。除此之外在2011-2020年药物的熔点在增加（Fsp3减小和HBA的增大），适合粒径减小技术提高溶解度。但在某些情况下，需要改变药物的表观溶解度（纳米尺寸），因为更高熔点的药物在缩小过程中更能抵抗晶体形态的改变。
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小结
本文主要从DevMA角度分析1900-2020年FDA批准上市口服药物的性质变化，其中唯一没有变化的重要的性质是HBD，其对化合物的细胞通透性和晶格能量非常重要。在药物的成功开发前，研发前期的DevMA评估有助于从药物开发角度，提升研发速度、降低失败风险。
本文重点介绍了“Trends in small molecule drug properties: A developability molecule assessment perspective”综述一文的第一部分：——Physicochemical properties vs drug approval year，剩余两部分将在下期介绍。
参考文献（上下滑动可查看更多）
[1]类药性:概念、结构设计与方法(原著第二版). 白仁仁主译.
[2]Agarwal P, et al. Drug Discov Today. 2022. doi: 10.1016/j.drudis.2022.103366.
[3]http://www.pharmadj.com/cms/detail.htm?item.id=927fa7ff829511e7b87900155d00887d
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