Biological Psychiatry:焦虑症和焦虑症状的全脑孟德尔随机化因果研究
2023-11-23 xiongjy MedSci原创 发表于上海
本文使用了三个大型队列的GWAS数据进行遗传相关性、因果分析,发现了可在大型队列中推广的基因推断效应,有助于了解大脑结构和功能的变化如何导致焦虑症。
焦虑症(ANX)是以过度和持续的恐惧、惊慌和焦虑情绪为特征的精神疾病 。它是一种公共卫生负担,与残疾、生活质量低下、日常功能受损以及与负面身心健康结果的共病有关。焦虑症神经生物学的研究进展还强调了各种神经递质的作用,如血清素和γ-氨基丁酸(GABA),以及谷氨酸信号的改变或某些脑区去甲肾上腺素(NE)水平的升高。由于既往研究采用的是横断面设计,因此无法从可能的因果关系角度解释研究结果。全基因组关联研究(GWAS)拥有前所未有的大量有关精神疾病和性状的信息,其中也包括与 ANX 相关的表型。除了确定潜在的风险位点外,遗传关联还可作为推断可能的因果关系的锚点。特别是,可以应用双样本孟德尔随机化(MR)方法,利用GWAS提供的遗传关联信息,检验风险因素(即暴露)对相关结果的因果效应。
为了深入了解大脑结构和功能对焦虑症(ANX)的作用,本文利用了英国生物库(UKB;N=380,379)、芬兰基因计划(FinnGen Program;N=290,361)和百万退伍军人计划(Million Veteran Program;MVP;N=175,163)中与 3,935 种脑成像衍生表型(IDP)相关的 ANX 全基因组关联研究信息,开展了一项基因信息调查。UKB 是一项基于人群的研究,收集了 50 多万参与者的表型和基因型信息。本研究使用了 Pan-UKB 分析生成的 ANX 全基因组关联统计数据。UKB 全基因组关联分析使用 Hail中提供的回归模型进行,并将前 20 个种群内主成分(PC)、性别、年龄、年龄2、性别×年龄和性别×年龄2 作为协变量。从 UKB 中还得到了有关 3,935 个脑部 IDP 的全基因组关联统计数据,这些数据对多达 33,224 名参与者进行了评估。FinnGen数据使用的是第8版(r8)的。GWAS 使用 REGENIE软件进行的,包括年龄、性别、前 10 个种群内 PCs 和基因分型批次作为协变量。FinnGen ANX 的定义基于医学终点 "焦虑症"(KRA_PSY_ANXIETY),包括 35,385 例病例和 254,976 例对照。MVP 是由美国退伍军人事务部(VA)资助的一个生物库,有 90 多万退伍军人注册。本文中MVP ANX 基因组学分析是针对 175,163 人的广泛性焦虑症 2 项量表(GAD-2)总分进行的。
为了最大限度地提高分析效果,同时评估 ANX GWAS 数据集(即 UKB、FinnGen 和 MVP)之间可能存在的异质性,本文所有的分析(即遗传相关性、双样本 MR 和多变量 MR)分别在每个队列中进行,并通过meta分析将结果合并。
ANX和脑成像表型的遗传率(h2)和遗传相关性(rg)是连锁不平衡评分回归(LDSC)计算。1000 genome project第三阶段中的欧洲人群被用作 LD 参考面板。采用默认质量控制标准:MAF>0.01,0<p≤1,删除链相邻变异和插入/缺失变异。使用 TwoSampleMR R 软件包进行双样本 MR 分析,以估计 ANX(在 MVP 和 FinnGen 中评估)与脑 IDPs(在 UKB 中评估)之间的双向关系。随后进行了多变量随机分析(MVMR),以区分直接效应和间接效应。最后,使用广义线性模型探讨了大脑 IDPs 与 ANX 症状之间的关联。
Figure 1. Genetic correlation between ANX and brain IDP surviving false discovery rate multiple testing correction in the cross-cohort meta-analysis (FDR q<0.05).
原始出处:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
#焦虑症# #遗传学# #孟德尔随机化#
49