Nature子刊：发现卵巢癌和子宫癌中的基因“致命弱点”

导读：近期研究发现了卵巢癌和子宫癌中的基因“致命弱点”。XPR1基因在这些癌细胞中是一种遗传易损性，磷酸盐积累可能对细胞有毒性。破坏癌细胞中的磷酸盐转运，比如用一种在实验中用来使XPR1失效的蛋白，可能是一种有效的治疗策略。

尽管在过去20年中，某些类型癌症患者的前景有所改善，但子宫癌和卵巢癌患者的结局仍大致相同。患者在被诊断之前往往已经是晚期疾病，驱动肿瘤形成的基因已被证明很难用新的治疗方法靶向。

现在，来自麻省理工学院和哈佛Broad研究所的癌症依赖性图谱(DepMap)项目的研究人员已经确定了卵巢癌和子宫癌中隐藏的脆弱性——以及利用它的一种方法，可以启发这些癌症的新的、急需的药物。

研究所主任Todd Golub和DepMap主任Francisca Vazquez领导的一个研究小组研究了851种人类癌细胞系，寻找子宫癌和卵巢癌严重依赖生存的基因。科学家们已经知道，子宫癌和卵巢癌细胞中含有一种叫做SLC34A2的蛋白，这种蛋白可以将磷酸盐导入细胞。Golub的研究小组在这些细胞中禁用了另一种蛋白，称为XPR1，它将磷酸盐从细胞中输出，结果发现这杀死了它们。发表在《Nature Cancer》上的研究结果“Phosphate dysregulation via the XPR1–KIDINS220 protein complex is a therapeutic vulnerability in ovarian cancer”表明，XPR1基因在这些细胞中是一种遗传易损性，磷酸盐积累可能对细胞有毒性。研究小组补充说，破坏癌细胞中的磷酸盐转运，比如用一种他们在实验中用来使XPR1失效的蛋白，可能是一种有效的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00360-7

“卵巢癌患者迫切需要更好的疗法，这一XPR1发现作为药物发现的起点既令人惊讶又令人兴奋，”该项目共同领导的Golub说。“现在的挑战将是将这一发现转化为治疗策略。”

“这是Depmap发现的一个新的癌症易损性的又一个很好的例子，不能仅仅通过测序基因组来识别，”Francisca Vazquez说，他是这项研究的共同资深作者。DepMap允许他们阐明生物学途径，并以无偏倚的方式开辟新的问题。

磷酸盐泛滥

磷酸盐——被四个氧原子包围的单个磷原子——对生命至关重要，存在于骨骼和牙齿中的矿物质以及DNA的骨架中。尽管之前的研究表明卵巢癌细胞中磷酸盐输入蛋白SLC34A2的水平异常高，但该蛋白存在于其他组织如肺脏和肠道中，因此用药物靶向可能引起副作用。

为了找到未来治疗药物更好的靶点，研究小组专注于寻找子宫和卵巢癌细胞特有的脆弱性。他们梳理了DepMap的CRISPR筛查，显示了使癌细胞关键基因失效的效果。在851个细胞系中，他们观察到当编码已知从细胞中输出磷酸盐的唯一蛋白的XPR1被关闭时，子宫和卵巢癌细胞比其他细胞更容易死亡。特别是XPR1失活的细胞只有在同时输入大量磷酸盐的情况下才会死亡。而且，在这些细胞中，另一个最常发现的分子特征是高水平的输入蛋白。

接下来，Golub的团队在存档的患者数据中发现了磷酸盐输入和输出之间存在一定相关性的证据。

Bondeson和Paolella说，这种关系提出了一个明确的假设：磷酸盐的积累本身是有毒的。

针对治疗

回到实验室，研究小组测试了他们的理论。在卵巢和子宫细胞模型中，他们发现当细胞高表达输入基因时，细胞依靠XPR1存活。而当他们使XPR1失活或用一种蛋白质抑制它时，细胞会积累磷酸盐，生长更慢，最终死亡。

科学家们表示，他们用来抑制XPR1的蛋白，随着进一步的发展，可以成为治疗这些癌症的潜在方法，Golub的实验室将继续研究这类蛋白是否是一种可行的治疗策略。

Bondeson说：“卵巢癌的一些遗传依赖性很难用药物靶向，但我们表明我们实际上可以利用一种蛋白靶向XPR1，杀死癌细胞。这真的很令人兴奋。”

研究小组还观察到，XPR1依赖性与对另一个名为KIDINS220的基因的依赖性密切相关，该基因参与神经发育，但之前并没有与磷酸盐转运相关联。研究人员认为XPR1和KIDINS220聚集在一起形成蛋白复合体，参与将磷酸盐运输出细胞。这种联系提供了大量其他科学问题：KIDINS220是否也能成为新药的靶标？与KIDINS220相关的疾病是否涉及磷酸盐调节问题？

Bondeson和Paolella说，KIDINS220参与磷酸盐转运表明，关于XPR1和KIDINS220如何相互影响以及如何与磷酸盐相互作用，还有很多需要了解的地方——更根本的是，在科学认识细胞如何感知、调节和储存磷酸盐方面，仍然存在深刻的差距。他们补充说，磷酸盐的积累究竟是如何杀死细胞的还需要弄清楚。例如，他们在磷酸盐负载细胞的显微镜图像中注意到不寻常的膜包裹囊。他们不知道这些囊或液泡是否储存了额外的磷酸盐或即将死亡的迹象。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-04-genetic-achilles-heel-ovarian-uterine.html