Cell Discovery：上海交通大学范先群院士团队提出抗肿瘤血管生成治疗策略

导读：PD-L1仍然是癌症治疗中最重要的免疫疗法之一。PD-L1已在多种恶性肿瘤的细胞核中被检测到发挥独立于免疫检查点调节的致癌作用。然而，核PD-L1 (nPD-L1)的调节功能尚不完全清楚。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群院士团队发现，葡萄膜黑色素瘤（UM）细胞核PD-L1比例升高，并通过转录激活EGR1表达，可促进肿瘤血管新生。抗PD-L1免疫治疗联合组蛋白HDAC2抑制剂，能减弱UM肿瘤血管生成，由此，研究人员提出一种抗肿瘤血管生成的治疗新策略，相关研究发表在《Cell Discovery》。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00521-7

研究背景

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肿瘤免疫治疗是继化疗放疗、靶向治疗后，肿瘤治疗史上的第三次革命。其中，PD-L1是最为关键的肿瘤免疫抑制分子之一。肿瘤细胞膜表面的PD-L1通过与微环境中T细胞膜上的PD-1相互作用，抑制T细胞的增殖及其活化，从而介导了肿瘤细胞发生免疫逃逸，肿瘤细胞脱离控制而迅速生长、转移。

尽管PD1/PD-L1抑制剂在皮肤黑色素瘤和粘膜黑色素瘤中取得了成功，但抗PD1/PD-L1在葡萄膜黑色素瘤(UM)中的反应相当有限，UM是成人最常见和最致命的眼内恶性肿瘤。尽管大多数UM病例在肿瘤中表现为PD-L1阳性信号，但大量临床研究表明UM患者对抗PD1 /PD-L1治疗具有耐药性。缺乏对抗PD1 /PDL1耐药的深入了解，不可避免地阻碍了UM患者免疫治疗的发展。

研究过程

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范先群院士团队多年来致力于葡萄膜黑色素瘤的临床治疗和基础研究。依托临床样本资源，研究人员首先发现UM中细胞核PD-L1表达水平升高，且与不良预后相关。进一步研究发现，细胞核PD-L1对UM细胞的增殖和迁移能力无明显影响，但能显著促进细胞促血管化能力。

机制上，nPD-L1促进p-STAT3结合到EGR1，导致EGR1介导的血管生成的激活。在治疗上，组蛋白HDAC2的抑制恢复了PD-L1的正常乙酰化水平，阻止其核易位，从而减弱肿瘤血管生成。

研究意义

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总之，研究揭示了PD-1/PD-L1阻断在UM中为何疗效不佳。研究人员还将血管生成和免疫抑制连接起来，这为PD-L1在肿瘤发生中的调节提供了新的理解。

通过联合分析，研究者发现细胞核PD-L1可以转录激活促血管化因子EGR1的表达。因此，抗PD-L1免疫治疗联合HDAC2可抑制剂减弱UM的肿瘤血管生成，这为抗肿瘤治疗提供一种新策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00521-7