2014年度中国临床肿瘤学科学基金优秀论文奖一等奖

阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、平行对照、全国多中心Ⅲ期临床研究

​秦叔逵 李 进 徐建明 熊建萍 吴昌平 白玉贤 刘 巍 童建东 刘云鹏 徐瑞华 王哲海 王琼 欧阳学农 杨燕 巴一 梁军 林小燕 罗德云 郑荣生 吴开春 孙国平 王理伟 郑磊贞 郭红 吴敬波 徐农 杨建伟 张弘纲 程颖 王宁菊 陈蕾 范志宁 于浩

210002中国人民解放军第八一医院

200336复旦大学附属肿瘤医院​​

目的：在Ⅱ期研究的基础上，进一步评价和确证小分子的抗肿瘤血管生成新药甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌患者的有效性和安全性。​​

方法：全国多中心、随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床研究(ClinicalTrials.gov注册编号：NCT01512745)，共纳入二线或二线以上全身化疗失败的晚期转移性胃癌(mGC)患者共273例，按照2:1比例，中心随机分为试验组181例和安慰剂对照组92例，分别采用阿帕替尼或安慰剂(模拟药片), 850 mg po，qd；28天为一个周期。依据RECIST 1.1版标准评价和NCI-CTC AE 3.0版标准分别严密观察和评价客观疗效和不良事件。主要研究终点为总生存期(OS)，次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)、生活质量(QoL)评分和安全性。​​

结果：随机后有6例患者未用药，不进入数据集；获取随机号并至少使用1次药物的患者267例，其中试验组和安慰剂对照组各为176例和91例，用药前两组受试者均衡可比。截至2013年5月23日，如果不考虑交叉给药因素，以全分析集(FAS)分析，试验组与对照组的mOS分别为6.5和4.7个月，试验组较对照组延长了1.8个月，差异显著(P=0.0149),试验组比对照组的HR为0.709(95%CI为0.537，0.937；P=0.0156)。以符合方案集(PPS)分析，试验组与对照组的mOS分别为7.6个月和5.0个月，试验组患者的OS较对照组延长了2.6个月，差异特别显著(P=0.0027)；试验组比对照组的HR为0.616(95%CI为0.447，0.849；P=0.003)。本研究中有14例受试者在揭盲为对照组后，进行了交叉给药；如果考虑交叉给药因素的影响，对照组校正转组受试者的生存期后mOS是4.5个月；试验组mOS相比考虑校正转组影响因素后的对照组延长了2.0个月(P=0.002)，试验组比对照组的HR为0.646((95%CI为0.473，0.882；P=0.006)，即试验组较对照组在延长患者生存期方面疗效更优。试验组与对照组的mPFS分别为2.6和1.8个月(HR=0.444，P<0.0001)；ORR分别为2.84%和0.00%(P=0.1695)，而DCR分别为42.05% 和8.79%(P<0.0001)，两组的QoL评分变化相比较未见明显差异(P>0.05)。在安全性方面，试验组的耐受性良好，不良事件(AE)类型和发生率与已报告的阿帕替尼Ⅱ期临床试验结果一致，亦与已上市的同类药物类似，常见的有白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降、蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、食欲减退、腹泻以及声音嘶哑；未出现非预期的AE。试验组与对照组AE发生率分别为98.30% 和 90.11%(P=0.0038)；3/4级AE发生率分别为60.23%和41.76%(P=0.0000)；但是严重不良事件(SAE)发生率分别为15.34%和16.48%(P=0.8598),且与药物相关的SAE发生率分别为6.25%和6.59%(P=1.0000)。多数不良事件可预期、可耐受、可逆转和可控制。​​

结论：与阿帕替尼Ⅱ期临床研究的结果一致，Ⅲ期临床研究表明阿帕替尼治疗晚期胃癌患者具有一定的客观疗效和明显的生存获益，安全​