表现为卒中 真凶竟然是……
2017-10-16 王春雪 张宁 中国卒中杂志病例精选
中年女性，因“头晕、言语不清14日”于2009年5月1日入院。患者14日前突然出现头晕，自觉言语不清，恶心，未呕吐，饮水偶有呛咳，全身乏力，肢体活动基本同前，在当地卫生室应用丹参、苦碟子注射液静脉点滴治疗14日，病情无缓解，以“脑梗死”收入院。既往史：15年前出现不明原因低热、面部盘状红斑、双手指关节疼痛肿胀，脱发，化验示抗核抗体（ANA）（+），抗双链DNA抗体（ds-DNA）（+），确诊系统性
1 病例简介
例1，中年女性，因“头晕、言语不清14日”于2009年5月1日入院。患者14日前突然出现头晕，自觉言语不清，恶心，未呕吐，饮水偶有呛咳，全身乏力，肢体活动基本同前，在当地卫生室应用丹参、苦碟子注射液静脉点滴治疗14日，病情无缓解，以“脑梗死”收入院。既往史：15年前出现不明原因低热、面部盘状红斑、双手指关节疼痛肿胀，脱发，化验示抗核抗体（ANA）（+），抗双链DNA抗体（ds-DNA）（+），确诊系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），应用激素（泼尼松）治疗后上述症状缓解，期间曾因劳累及呼吸道感染上述症状有反复，调整激素剂量后可缓解，现口服泼尼松（20mg/d）。有脑梗死史10年，遗留言语不清，左侧肢体活动不灵，现左上肢屈曲挛缩，左下肢需扶拐行走。无糖尿病、高脂血症、心律失常病史。入院查体：双侧血压150/100mmHg，肥胖体型，满月脸，面部散在盘状红斑，心肺查体未见明显异常，神志清，构音障碍，智能正常。左侧中枢性面舌瘫。左侧肢体肌张力高，左上肢屈曲挛缩，左上肢近端肌力3级，左手肌力0级，左下肢肌力4级，右侧肢体肌张力、肌力、共济运动正常。左侧Babinski征阳性，右侧病理征阴性。无脑膜刺激征。外周血管搏动正常，颈部血管听诊区未闻及血管杂音。
颅脑MRI：双侧半卵圆中心示斑片状长T1长T2信号影，磁共振DWI示左侧半卵圆中心点状略高信号影。MRA示右侧大脑中动脉分支减少，余动脉未见异常（图3.8-1）。入院化验：血常规：白细胞计数10.74×109/L，中性粒细胞数91.51×109/L，血小板计数331×109/L，余正常;免疫全套：荧光ANA（+），抗SS-A抗体（+），余结果正常;抗心磷脂抗体（ACA）（－）; ESR26mm/h;抗“O”、类风湿因子、补体3、补体4均正常。
诊断：脑梗死（左侧颈内动脉系统、血管炎性）、神经精神性狼疮、脑梗死后遗症。
诊疗经过：继续应用泼尼松，20mg，每日1次，加用低分子肝素钙，0.6ml/次，每日2次，改善脑代谢、循环治疗。治疗8日后患者言语不清恢复至发病前状态，继续目前激素剂量治疗出院。近期随访患者无新发症状。
例2，中年女性，以“右上肢无力伴右手麻木4日”于2009年5月11日入院。患者4日前出现右上肢无力，伴右手麻木，持物尚稳，头晕，上述症状持续存在。以“脑梗死”收入院。既往史：7年前出现皮肤散在盘状红斑，双手关节疼痛无力，化验血常规示贫血及血小板减少、ANA（+），ds-DNA（+），确诊SLE，院外长期服用泼尼松治疗，仍不定时出现上述症状加重，期间尿蛋白（+++），血小板计数低，不规律调整泼尼松剂量，近7日减量为45mg/d治疗。高血压3年，无糖尿病、高脂血症、心律失常病史。入院查体：左侧血压190/90mmHg，右侧血压180/ 85mmHg，肥胖体型，满月脸，心肺腹查体正常。神志清，精神可，言语清晰，智能检查正常。颅神经检查正常。四肢肌张力正常，右上肢肌力4+级，余肢体肌力5级。无浅深感觉障碍，双侧病理征阴性。脑膜刺激征阴性。外周血管搏动正常，颈部血管听诊区未闻及血管杂音。
颅脑MRI：左侧半卵圆中心点状长T1长T2信号影，DWI示高信号影。颅脑MRA未见异常（图3.8-2）。入院化验：血常规白细胞计数10.36×109/L，中性粒细胞计数78.91×109/ L，血小板计数23×109/L，余正常;免疫全套：ANA（+），ds-DNA（+），SS-A（+），余结果正常; ACA（+）;ESR59mm/h;尿常规：隐血（+++），蛋白（+++），微量白蛋白＞0.15g/L;抗“O”、类风湿因子、补体3、补体4均正常。
图3.8-1 例1颅脑影像学检查结果
A.MRI T1加权像（箭头）;B.磁共振DWI（箭头）;C.MRA左侧半卵圆中心片状长T2、高DWI信号;右侧大脑中动脉分支减少
诊疗经过：入院后激素剂量未改动，继续应用泼尼松，45mg/次，每日1次;加用免疫抑制剂吗替麦考酚酯，0.75g/次，口服，每日2次;应用改善脑代谢、循环治疗，4日后病情明显好转，右侧肢体肌力达5级，未同意复查化验出院。随访患者未再出现肢体麻木无力症状，尿分析仍见尿蛋白（++），血常规示血小板计数偏低。
例3，中年女性，因“头痛8小时”于2008年3月7日入院。患者8小时前睡觉时无诱因突然出现头痛，始为后枕部疼痛，后表现为全头胀痛，程度较剧烈，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。无其他不适，以“头痛待诊”收入院。既往史：3年前发现面部蝶形红斑、皮肤盘状红斑，反复口腔溃疡，化验ANA（+），ds-DNA（+），诊断SLE，一直口服泼尼松（20mg/d），上述症状缓解。无高血压、糖尿病、高脂血症、心律失常病史。入院查体：双侧血压 160/ 90mmHg。满月脸，心肺腹检查正常。神志清，精神可，颅神经检查正常。颈项稍强直。四肢肌力肌张力、共济运动正常。深浅感觉正常。双侧病理征阴性。脑膜刺激征阴性。外周血管搏动正常，颈部血管听诊区未闻及血管杂音。
图3.8-2例2颅脑影像学检查结果
A.MRI T1加权像（箭头）;B.磁共振DWI（箭头）;C.MRA左侧半卵圆中心点状长T2、高DWI信号;颅脑MRA未见异常
颅脑CT：双侧放射冠区多发性腔隙性脑梗死。血常规白细胞计数12.9×109/L，中性粒细胞数10.8×109/L，血小板计数308×109/L;尿常规蛋白（+），潜血（++）;ESR11mm/h;免疫全套正常;补体3、补体4均正常;脑脊液检查：红色混浊，白细胞计数130×106/L，中性粒细胞率0.6，蛋白514mg/L，糖2.53mmol/L，氯127.6mmol/L。
诊断：蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）（动脉瘤破裂?）、神经精神性狼疮。
诊疗经过：入院后给予预防再出血、预防脑血管痉挛、脱水降颅压、脑脊液置换等治疗，泼尼松改为40mg/次，每日一次。10日后病情明显好转，头痛消失，复查尿常规蛋白（－），潜血（－）。由于患者家属不同意做脑血管造影术，故行脑MRA未发现动脉瘤。1个月后治愈，嘱激素逐渐减量治疗出院。随访患者无新症状出现，目前口服泼尼松20mg/d。
例4，中年男性，因“突发左肢麻木伴活动不能3日”于2009年1月3日入院。患者3天前在工作中无诱因突然出现不能言语伴左肢麻木无力，头晕、头痛，恶心呕吐1次，为胃内容物，同时伴小便失禁，经检查以“脑梗死”收入院。既往有高血压病史5年;面瘫病史2次（分别发生于10年前和5年前）。患者不明原因发热，关节痛，脱发多年，未诊治。患者侄女确诊SLE多年。入院查体：双侧血压190/120mmHg，心律不齐，第一心音强弱不等，无杂音。神志清，构音障碍，左侧中枢性面舌瘫。左肢肌力0级，右肢肌力5级，左肢肌张力稍高，右肢肌张力正常。左侧偏身感觉减退。左侧Babinski征阳性。外周血管搏动正常，颈部血管听诊区未闻及血管杂音。
化验检查：抗“O”、类风湿因子正常。3次血常规血小板计数均低，最低为54×109/L，余正常。免疫全套：ANA均质型（+）、ds-DNA（+），抗组蛋白抗体（+），抗胃壁细胞抗体（++），余正常。ACA（－）。颈部血管超声：双侧颈动脉硬化斑块形成（混合回声）;右侧锁骨下动脉斑块形成（等回声）;双侧椎动脉血流未见异常。颅脑MRI：右额顶大片长T1长T2信号影，DWI像为高信号影;双侧基底节、放射冠多发缺血梗死灶;MRA示颅内动脉管径粗细不均，双侧大脑中、大脑后动脉分支减少，右侧大脑前动脉未显影（图3.8-3）。
图3.8-3例4颅脑影像学检查结果
A.MRI T1加权像（箭头）;B.磁共振DWI（箭头）;C.MRA右额顶大片状长T2长T1信号（细箭头），双基底节放射冠多发缺血梗死灶（粗箭头），MRA双大脑中、后动脉分支减少，颅内动脉管径粗细不均
诊断：脑梗死（右侧颈内动脉系统、血管炎性）、神经精神性狼疮、心房纤颤、抗磷脂抗体综合征、高血压。
诊疗经过：应用泼尼松，20mg/次，每日1次，脱水、改善脑循环治疗。复查血小板计数低，未应用抗凝及免疫抑制剂，患者入院后出现高热，精神及意识状态下降，转协和风湿免疫科专科治疗。随访未成功。
2 讨论
SLE是一种可累及全身各个脏器和组织的免疫性疾病，当累及中枢和（或）周围神经系统，以相应的神经精神临床表现为主要症状时，则称为神经精神性狼疮（neuropsychiatric SLE，NPSLE），曾称为狼疮脑病。以往统计，SLE患者中NPSLE的发生率为14%～70%，近年发现其发生率有所升高，仅次于肾脏受累，应引起临床医生的重视。
2.1 NPSLE的发病机制
到目前为止，有关NPSLE的发病机制尚不清楚，目前认为自身抗体及炎性介质在其发病中占重要地位。
SLE患者可自发产生大量的针对自身抗原包括胞核、胞膜和胞质的免疫球蛋白抗体，主要是IgG。这些自身抗体可能通过直接损伤神经细胞和诱导血流动力学改变两种机制介导神经系统损伤，还可以通过对脑血管的直接作用及对凝血系统的影响而导致神经系统的病变。Weinei、Alpa等观察发现，在SLE患者中抗神经元抗体阳性比例较高，血清中抗神经元抗体的出现与神经系统亚临床损害密切相关。抗磷脂抗体可导致内皮细胞的损伤，使前列环素和血栓烷的平衡发生改变，进一步导致血小板黏附、聚集和血栓形成而发生病变。除了以上抗体外，其他抗体也可能参与到SLE的凝血异常中，这包括抗β2糖蛋白I抗体、抗膜联蛋白V、抗活化蛋白C及抗氧化型低密度脂蛋白抗体。
研究发现，与正常人及无中枢神经受损的SLE患者相比，NPSLE患者血清及脑脊液中前炎性细胞因子升高，血清和脑部产生的细胞因子可以通过损伤血脑屏障而引起其通透性增加，脑脊液中的细胞因子及其诱导的其他炎性介质可能通过直接的细胞毒作用或通过活化内皮细胞，损伤血管等间接机制导致脑组织的损伤。
2.2 NPSLE的临床表现
NPSLE可出现在SLE发病之前，也可见于SLE的任何时期，其临床表现复杂、变化大，病情轻重不一。1999年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）总结定义了19种NPSLE的临床表现。其中，累及中枢神经系统表现为头痛（包括偏头痛和良性颅内高压）、癫痫发作、卒中、无菌性脑膜炎、脱髓鞘综合征、运动障碍（舞蹈病）、脊髓病变、情绪失调、精神症状、焦虑、认知障碍及急性精神错乱（谵妄）;累及周围神经系统表现为急性炎症性脱髓鞘病（吉兰-巴雷综合征）、自主神经功能失调、单神经病变、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病及多神经病。绝大多数NPSLE患者符合其中的一项或多项。
其中，卒中见于12%～30%的SLE患者，其最常见的临床症状是头痛、癫痫，严重者表现包括短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗死、脑出血和SAH。病变部位可发生在大脑半球、脑干或小脑。SAH及TIA二者均很少见，文献报道较少。本组病例中有3例表现为脑梗死，临床表现轻重不一，病变均在大脑半球;1例表现为SAH。
2.3 NPSLE诊断
SLE诊断目前普遍采用ACR1997年推荐的SLE分类标准。该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE：①颧部蝶形红斑;②盘状红斑;③光敏感;④口腔溃疡;⑤关节炎;⑥肾脏病：蛋白尿＞+++（或＞0.5g/d或细胞管型）;⑦神经系统异常：癫痫或精神症状;⑧浆膜炎：胸膜炎或心包炎;⑨血液学异常：溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少或血小板减少;⑩抗ds-DNA抗体（+）或抗Sm抗体（+）或抗磷脂抗体阳性;瑏瑡荧光ANA（+）。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。ds-DNA对SLE的特异性95%，敏感性为70%，它与疾病活动性及预后有关;抗Sm抗体的特异性高达99%，但敏感性仅25%，该抗体的存在与疾病活动性无明显关系。
目前，国际上尚无统一的诊断NPSLE的标准。其诊断必须综合临床、实验室以及影像学检查。以神经精神症状为首发者，NPSLE的诊断较难，需全面检查评估狼疮活动性。另外一些特殊检查有助于NPSLE的诊断，如血清中抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白、抗磷脂抗体、脑脊液常规及抗自身抗体的检测。NPSLE影像学表现具多样性、非特异性，可对病变范围、判断疗效做出重要评价。梁有禄等报道分析，NPSLE发病是多种因素的综合作用，由此导致MRI表现多样，最常见的是小的血管炎致血管周围间隙增宽和脱髓鞘，在MRI呈现小斑片状病灶，这些病灶分布通常无规律性，影响较大的血管可致小片或大片区域性梗死，通常与脑动脉分布相关，若为弥漫的小血管严重病变，也可出现大片梗死，且常为多发病灶，其皮质改变更为突出。另外，须排除以下可能性：①药物：SLE应用免疫抑制剂及激素剂量调整期可出现精神、神经症状;②中枢神经系统感染：必须行腰椎穿刺、脑脊液化验;③并发症：SLE合并尿毒症、电解质紊乱等出现的神经精神症状。
该组4例病例结合病史及入院化验室检查均证实患有SLE，前3例病例无明确高血压（第2例长期服用激素后血压升高）、糖尿病、心律失常等卒中高危因素，颅脑MRI示病灶不符合常见缺血性卒中血管分布区，MRA无明显动脉粥样硬化改变表现，在排除其他中枢神经系统疾病可能后，综合临床特点符合NPSLE诊断。第4例患者高血压及免疫性疾病共存，但本次临床发病，不能用单一动脉粥样硬化性、心源性卒中解释临床所有表现，且结合病史、家族史、化验及影像学检查符合NPSLE诊断。该组中2例明确合并抗磷脂抗体综合征，提示SLE出现卒中与抗磷脂抗体呈强相关性。本组前两例病例MRI影像显示小梗死，第3例腰穿脑脊液证实为SAH，影像学未发现改变，第4例病例MRI显示梗死范围广泛、多发，也充分说明本病影像学无规律性，与文献报道一致。
2.4 NPSLE治疗
NPSLE的治疗措施主要有3种：对症治疗、免疫抑制以及抗凝治疗。对于轻度的神经精神表现，保守治疗或调整原有治疗方案可见效。对于有严重中枢神经系统病变的患者，因其潜在的发病机制较为复杂，甚至有多种机制合并存在，对其治疗的选择主要依靠对血栓还是非血栓机制的鉴别。对于局灶性损害，多是由血栓机制所致且与抗磷脂抗体相关的，长程抗凝治疗是其主要措施。
文献报道，影像学表现正常或轻度损害与大脑免疫损伤关系密切，抗体水平增高较多见，激素治疗效果好;影像学表现以大片脑梗死、脑出血等局灶性损害为主的，主要与血管性病变关系密切，多系血管炎导致脑卒中，此型激素治疗效果不佳。本组前两例属前者，激素治疗疗效好，也提示在SLE治疗过程中激素剂量调整不宜过快;本组中有1例大面积脑梗死属后者，预后差。1例为SAH，预后良好，因未行颅脑DSA不能确定SLE血管炎性机制所致SAH还是合并动脉瘤。
糖皮质激素冲击疗法仅用于激素剂量治疗不足或严重病例。需要注意，在应用大剂量激素治疗的患者，如出现精神、神经系统症状，要考虑激素本身引起的精神症状的可能。另外，环磷酰胺冲击疗法、血浆置换等疗法在NPSLE治疗中的疗效还需要进一步的研究。
总之，在临床工作中，我们的思路不能在诊断卒中后就终止;事实上，卒中确诊，仅仅是临床工作的开始，卒中病因复杂多样，在考虑常见病因外，我们需要考虑到其他系统疾病的神经系统并发症的可能性;这样对治疗方案、病情发展才能很好的把握。
专家点评 张在强
系统性红斑狼疮（SLE）是青年卒中的重要危险因素，占45岁以前卒中病因的3.5%。但是SLE患者发生卒中的确切发病率尚不清楚，有文献报道为4%。SLE作为一种系统性血管炎，常常累及肾脏、皮肤和关节，但是大量的脑病理学研究并未发现血管炎作为卒中病因的证据。病理学改变多为血管周围炎性细胞浸润，血管增生，多发性血管腔闭塞和再通，血管周围微出血。约75%的SLE病例存在心内膜和瓣膜病变，继发性附壁血栓是心源性脑梗死的重要栓子来源;较之于普通人群SLE患者动脉粥样硬化发生率更高，进展更为严重;由于狼疮抗凝物和抗磷脂抗体综合征的存在，SLE患者易于发生动静脉栓塞性事件。本文提供了4例SLE患者发生卒中的病例，作者详述了SLE的诊断标准、神经精神表现和卒中表现，激素和其他药物治疗，并对血管病的发生机制进行了总结，为进一步临床观察和研究开启了思路。
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学习了提高了
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柳暗花明又一村.要多思考.
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