Front Immunol ：干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎过程中细胞因子和病毒学标志物的动态变化

背景：HBsAg丢失，HBeAg和HBV DNA检测不到，被称为临床治愈或功能性治愈，是慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的目标，并被许多指南推荐。HBsAg的消失反映了CHB患者对病毒感染免疫控制的良好状态。与HBV DNA阴性而HBsAg阳性的CHB患者相比，HBsAg消失可使肝癌发病率降低5倍。因此，在慢性乙型肝炎患者中实现HBsAg消失是至关重要的。虽然HBeAg血清转换是在自然感染状态下发生的，但由于病毒对宿主免疫细胞功能的抑制作用，慢性乙型肝炎患者的HBsAg自发年消失率很低(0.5%-1.0%)。不管核苷(酸)类似物(NA)治疗，HBsAg的消失率仍然低于1%。

干扰素(IFN)治疗是获得HBsAg消失的最重要的方法。我们以前的研究发现，病毒学和血清学指标的变化可以预测干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者中HBsAg的消失)。如果患者在功能治愈后给予干扰素巩固治疗12-24周，不容易复发。我们还发现，乙型肝炎的发病率与干扰素-α呈正相关，与转化生长因子-β(TGF-B)和白细胞介素- 10 (IL-10)呈负相关。发现TGF-b和干扰素-γ(IFN-g)都与干扰素的疗效有关。干扰素治疗后功能性治愈的慢性乙型肝炎患者有哪些临床和免疫学特征，什么样的患者更有可能临床治愈，这些都是值得研究的问题。

目的:探讨聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN a2a)治疗乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者过程中与乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失相关的细胞因子和病毒学标志物的动态变化。

方法:单中心前瞻性队列研究。HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者被前瞻性地连续纳入研究。在PEG-IFN治疗的基线、第12周和第24周检测细胞因子。HBsAg消失率是PEG-IFN治疗48周时的主要评价指标。

结果:在完成48周PEG-IFN a-2a治疗的100例患者中，38例患者血清HBeAg消失，25例患者HBeAg血清转换，9例患者功能治愈，37例患者HBsAg下降≥1 log IU/ml，8例患者产生乙肝表面抗体(HBsAb)。在基线时，临床治愈组的白蛋白(ALB)、fmslike酪氨酸激酶3配体(FLT3-L)和干扰素-α2(IFN-a2)显著低于非临床治愈组。治疗12周后，临床治愈组的HBsAg显著低于非临床治愈组(中位数为1.14对3.45 log10IU/ml，Z=-4.355，P < 0.001)。临床治愈组HBsAg和乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)的下降显著高于非临床治愈组(中位数:HBsAg 1.96 vs. 0.33 log10IU/ ml，Z=-4.703，P < 0.001HBV DNA为4.49对3.13，对数为10IU/ml，Z=-3.053，P=0.002。治疗组IFN-a2的增加显著高于非临床治疗组(497.89比344.74，Z=-2.126，P=0.034)。治疗24周后，临床治愈组的HBsAg、HBeAg、Flt3-L和IL-10显著低于非临床治愈组(中位数:HBsAg 0.70对3.15 log10IU/ml，Z=-4.535，P < 0.001HBeAg 1.48对13.72 S/CO，Z = 2.512，P = 0.012Flt3-l 0.00 vs 2.24 pg/ml，Z = 3.137，P = 0.002IL-10 0.70对2.71 pg/ml，Z=-4.067，P < 0.001)。与非临床治愈组相比，临床治愈组的HBsAg显著降低(中位数为3.27比0.45，Z=4.463，P < 0.001)。

图1 在干扰素治疗期间的第12周和第24周，临床治愈组(CC: n=9)和非临床治愈组(NCC n=91)之间细胞因子的比较。P < 0.025被认为具有统计学意义。在第24周，临床治愈组中Flt3-L、IL-10、IL-17A和IL-6的中位数显著低于非临床治愈组。

图2临床治愈(CC: n=9)和非临床治愈(NCC: n=91)患者在第12周和第24周的病毒学指标和生物化学指标的比较。在第12周和第24周，临床治愈组的中位HBsAg和HBeAg显著低于非临床治愈组。P < 0.025被认为具有统计学意义。

图3临床治愈(CC: n=9)和非临床治愈(NCC: n=91)患者之间在第12周和第24周的细胞因子和病毒学指标的变化幅度的比较。答:在第12周。b:在第24周。在PEG-IFN治疗期间，细胞因子水平和病毒学指标动态变化。HBsAg、HBV DNA显著下降，IFN-a2显著上升。

图4临床治愈(CC: n=9)和非临床治愈(n=91)患者之间在第12周和第24周不同细胞因子下降率的比较。两组在不同时间的细胞因子下降率相似。ns，没有意义。

结论:在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，早期聚乙二醇干扰素α-2a治疗过程中细胞因子和病毒学标志物的动态变化与HBsAg丢失相关。

原文出处：Li M,  Zhang L,  Xie S,et al.Dynamic Changes of Cytokine Profiles and Virological Markers Associated With HBsAg Loss During Peginterferon Alpha-2a Treatment in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients.Front Immunol 2022;13