重磅综述：肺癌的这种“治愈性”手段，面临哪些机遇和挑战？

▎药明康德内容团队编辑

目前肺癌仍然是全球癌症相关死亡的最主要原因之一。早期非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的40%~45%。手术是早期NSCLC根治性治疗的重要手段，但是绝大多数患者存在较高的术后复发风险。由于近年来免疫治疗的快速发展为晚期肺癌患者的总生存期（OS）带来巨大改善，因此这种治疗方法（如新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗）在早期NSCLC患者中的应用价值也已经成为了热门探索方向。

目前关键性3期研究IMpower010、KEYNOTE-091/PEARLS以及CheckMate-816已经公布了令人鼓舞的初步探索数据，而其他关于早期肺癌免疫治疗的研究也正在积极展开，可以说，目前我们已经进入了早期NSCLC治疗的新纪元。近日，《自然》（Nature）子刊Nature Reviews Clinical Oncology发表重磅综述，总结了早期肺癌免疫治疗所面临的机遇和挑战。

截图来源：Nature Reviews Clinical Oncology

新辅助、辅助免疫治疗的优缺点

NSCLC患者手术治疗的最主要目标是完全切除肿瘤（即R0切除——显微镜下确认切缘阴性）。既往大量研究表明，R0切除与NSCLC患者较好的OS结局有关。

综述指出，辅助免疫治疗的主要优点是不会延迟患者手术切除的时间，主要缺点是患者辅助治疗的获益程度取决于确诊时的疾病分期。

与此相对的是，新辅助免疫治疗的优势包括：病灶部位更容易产生免疫应答；瘤床周围脉管系统较为完整；患者治疗依从性较高；可通过评估临床或病理缓解情况，对患者进行风险分层和预后判断；为评估免疫检查点抑制剂（ICI）疗效潜在标志物（基于初始活检样本或手术样本）提供了机会窗。

与未接受新辅助免疫治疗的患者相比，接受新辅助免疫治疗患者的潜在风险包括：手术切除时间延迟；治疗介导的合并症/毒副反应阻碍了后续手术干预的实施，或增加了后续手术治疗的难度。

综述指出，在所有评估围手术期免疫治疗的相关试验中，有高达20%的患者并未接受手术治疗。其中，仅有5%~10%的患者是因为疾病进展而无法进行手术。

手术时间方面，接受新辅助免疫治疗患者（尤其是接受免疫联合化疗新辅助治疗的患者）的病灶部位可能发生明显的炎症反应，因此胸外科医生可能需要做好解剖更复杂肺动脉分支结构的准备。不过，在CheckMate-816试验中，接受免疫联合化疗新辅助治疗的患者中位手术持续时间为186分钟，而接受单纯化疗新辅助治疗的患者中位手术持续时间为210分钟。

综述强调，胸外科医生应明确患者是否接受过ICI新辅助治疗，因为这可能会造成手术难度增加。

早期免疫治疗有望降低全肺切除患者比例

新辅助免疫疗法的成功应用，引发了人们关于“临界可切除局部晚期NSCLC患者”最佳治疗方案的讨论。然而截至目前，所有评估新辅助ICI疗效的临床试验，其招募的患者均为可切除NSCLC患者。因此，新辅助免疫治疗能否使不可切除NSCLC转化为可切除NSCLC，目前尚缺乏相应研究证据。

值得一提的是，在手术术式方面，单纯的新辅助化疗可能并不会降低接受全肺切除术患者的百分比。CheckMate-816试验的分析结果显示，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗组相比单纯化疗新辅助治疗组有更少的患者接受全肺切除手术（17% vs. 30%）。相比之下，在NADIM Ⅱ、Neotorch和KEYNOTE-671试验中，无论是否联合ICI进行新辅助治疗，接受全肺切除手术的患者的百分比相似。因此，免疫联合化疗新辅助治疗方案能否降低肺大面积切除或全肺切除手术的可能性，目前尚缺乏确切证据。

新辅助免疫治疗患者依从性或更高

LACE研究（一项meta分析研究，纳入近4500例Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后患者）的分析结果明确表明，辅助化疗可作为可切除NSCLC患者的标准治疗方案之一。相比之下，可切除NSCLC患者是否有必要接受术前化疗，目前尚未形成统一意见。不过，Ⅲ期NATCH试验（n=624）的分析结果表明，新辅助或辅助治疗两种策略或许为患者带来的生存获益并无显著差异，且临床上这部分患者需要更有效的全身性治疗手段。

综述指出，接受新辅助治疗的患者更有可能完成计划中的全身性治疗疗程。ALCHEMIST试验（n=2833）的回顾性分析结果也从侧面证实了这一点。ALCHEMIST试验纳入了适合接受化疗的患者（NCCN指南推荐采用含铂双药化疗辅助治疗方案），但仅有57%的患者接受了任何类型的辅助化疗方案。

同样，接受ICI辅助治疗的患者依从性也同样有限。例如：Impower-010、PEARLS和CANOPY-A试验中分别有65%、52%和49%的患者根据方案完成了计划的治疗疗程。在NADIM Ⅱ试验中，只有60%的患者在纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗后接受纳武利尤单抗辅助治疗，其他评估围手术期免疫治疗策略的Ⅲ期临床试验（AEGEAN、Neotorch以及KEYNOTE-671试验）也发现了类似的结果。

综述强调，ICI新辅助治疗后，哪些患者能够从ICI辅助治疗中最大程度获益，这应当成为未来的重点研究方向之一。LCMC3试验的探索性分析结果表明，与未接受阿替利珠单抗辅助治疗相比，接受阿替利珠单抗辅助治疗的可切除NSCLC患者不仅DFS改善，OS也同样表现出改善的趋势。此外，与未接受阿替利珠单抗辅助治疗相比，接受阿替利珠单抗辅助治疗的非MPR亚组患者（MPR的定义为手术切除标本中存活肿瘤细胞≤10%）也表现出DFS和OS改善的趋势。

化疗在早期免疫治疗中的作用有待阐明

最后，化疗在新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗中的作用也仍有待进一步阐明。Impower-010试验的分析结果显示，接受顺铂联合多西他赛、培美曲塞或长春瑞滨辅助化疗方案的患者，阿替利珠单抗辅助治疗能带来统计学显著性的DFS获益（接受顺铂+吉西他滨辅助化疗方案的患者则无此获益）。

PEARLS试验的结果显示，对于未首先接受辅助化疗治疗的患者（意向治疗人群的15%）而言，帕博利珠单抗辅助治疗并不能带来统计学显著的DFS获益。CheckMate-816试验的分析结果显示，与顺铂相比，新辅助治疗中纳武利尤单抗联合卡铂能更为明显地改善患者无事件生存期（EFS）。

小 结

在过去20年中，科学家们围绕可切除NSCLC患者的辅助化疗探索取得了积极的结果，这使得辅助化疗成为早期NSCLC患者的标准治疗模式，而新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗相关研究数据的出炉，正有望迅速改变这种默认的治疗标准。

参考资料

[1] Mountzios, G., Remon, J., Hendriks, L.E.L. et al. Immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer — opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 20, 664–677 (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00794-7