NEJM:研究确定CLL体细胞突变
2011-12-16 MedSci原创 MedSci原创
文献标题：SF3B1 and Other Novel Cancer Genes in Chronic Lymphocytic Leukemia 文献来源：NEJM.December 12, 2011 (10.1056/NEJMoa1109016)期刊影响因子：47.05 述评文献标题：Mutations in RNA Splicing Machinery in Human Cance
文献标题：SF3B1 and Other Novel Cancer Genes in Chronic Lymphocytic Leukemia
期刊影响因子：47.05
述评
文献标题：Mutations in RNA Splicing Machinery in Human Cancers
文献来源：NEJM.December 12, 2011 (10.1056/NEJMe1111584)
述评
文献标题：Mutations in RNA Splicing Machinery in Human Cancers
文献来源：NEJM.December 12, 2011 (10.1056/NEJMe1111584)
期刊影响因子：47.05
Dana-Farber 癌症研究所的Lili Wang博士在美国血液病学会年会上报告，通过对慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 谱系疾病进行大规模平行测序，确认了9种基因突变的出现频率显著增加。在这9种“驱动”基因中，4种基因(TP53、ATM、MYD88和NOTCH1) 先前已被证实与该病有关，另外5种基因(SF3B1、ZMYM3、MAPK1、FBXW7和DDX3X)则是首次报道，此研究有助于更好的理解该病的机制。专家预言新发现将有助于该病分子分类的改进、帮助医生评价预后。这项研究同期在线发表在《新英格兰医学杂志》上。
Dana-Farber 癌症研究所的Lili Wang博士在美国血液病学会年会上报告，通过对慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 谱系疾病进行大规模平行测序，确认了9种基因突变的出现频率显著增加。在这9种“驱动”基因中，4种基因(TP53、ATM、MYD88和NOTCH1) 先前已被证实与该病有关，另外5种基因(SF3B1、ZMYM3、MAPK1、FBXW7和DDX3X)则是首次报道，此研究有助于更好的理解该病的机制。专家预言新发现将有助于该病分子分类的改进、帮助医生评价预后。这项研究同期在线发表在《新英格兰医学杂志》上。
该研究于5个关键信号传导通路中鉴定出9个显著突变基因，这些基因在其信号传导通路中的作用明确：DNA损伤修复与细胞周期控制(TP53, ATM)、Notch 信号传导 (FBXW7,NOTCH1)、炎症通路inflammatory pathways (MYD88, DDX3X, MAPK1)、及RNA 剪接/加工 (SF3B1, DDX3X)。
共同作者Youzhong Wan, PhD在ASH上报道了这些数据，据其称这些突变中，5个突变基因首次于CLL中发现。
“我们对所有CLL肿瘤的3个全基因组与88个全外显子组进行了测序，并进行种系DNA匹配，”麻省波士顿丹娜法伯癌症研究所医学肿瘤学系的Wan博士说。
大规模样本测序提高了检测出全范围突变通路的机会，他解释道，又称“可对形成疾病发病机制基础的基因通路进行重构，并揭露遗传事件与临床重要疾病特征间的关联。”
图 CLL的核心信号通路
引出激发性可能
CLL是一种常见临床异质性白血病，对该病体细胞遗传基础的了解甚少。然而，他们指出大规模并行测序技术的应用为疾病基础中遗传变异的鉴定及新治疗靶标与生物学标志物的发现提供了一条途径。
"非常意外于RNA剪接基因中鉴定出突变，" 与该NEJM文章相伴的社论的作者——波士顿布里格姆女子医院的Benjamin Ebert, MD, PhD与法国古斯塔夫-鲁西研究所的Olivier A. Bernard, PhD——指出。然而，"它与近期发表的骨髓增生异常综合征基因组测序技术研究不谋而合，" 他们说。
社论还指出在CLL与骨髓增生异常综合征均发现SF3B1 突变“与TET2 的近期发现一致。”
“这些动态引出了激发性可能——SF3B1 突变可能在某些情况下始于造血干细胞，”他们写道，“随后淋巴或髓系获得额外突变并分别引起慢性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征。”
与该假说一致的是：发现CLL患者的干细胞“近期被报道为异常淋巴起源，提示慢性淋巴细胞白血病也可能起源于干细胞缺陷。”
惊喜
该研究中，Wan博士及其同事对91例CLL患者（发现队列）的肿瘤与组织DNA样本进行了测序。额外DNA样本来自101例CLL患者（扩展队列）。样本选自可代表CLL广泛临床特征谱的患者，包括del(11q) 与 del(17p)，及免疫球蛋白重链基因可变区未突变与突变者。
图 91名CLL患者的基因突变比例
对3个基因组与88个外显子组进行了大规模并行测序，并对配对种系DNA进行测序以观察CLL中体细胞突变的特征谱。作者还构建了文库，应用Illumina GA-II测序仪进行深度测序。
共鉴定出1828个非沉默突变，相应于平均体细胞突变率0.72/Mb (范围，0.075 - 2.14/Mb)。该组中，随后鉴定出9个癌症基因。这9个基因的突变率显著高于本底，其序列组成横跨所有91 CLL/正常对，研究人员指出。
这9个基因中，有4个已于CLL中报道过 (TP53, ATM, MYD88, and NOTCH1)。然而，另外5个为新基因，先前未在CLL中报道过(SF3B1, ZMYM3, MAPK1, FBXW7, 及DDX3X)。
Wan博士指出 "测序中的惊喜" 为发现SFB31 是突变率第二高的基因，与15% (n = 14) CLL患者中的突变相关。SFB31 突变主要见于染色体11q缺失的肿瘤中，这种肿瘤与不良预后相关。SFB31 突变亦在骨髓增生异常综合征中报道过，他说。
"SF3B1 突变可独立预测不良预后，" Wan博士说，"且不依赖于其它CLL临床因素。"
作者还发现这些患者中所有14个突变均位于一处间隔区(外显子 12-18)，7个为重复序列(K700E)。他们随后通过101份CLL样本的基因分型验证了SF3B1-K700E 突变及其它2个常见突变——MYD88-L265P 与 NOTCH1-P2514fs。
CLL中的这些常见染色体畸变具有很高的预测意义，作者写道，意味着他们可反映独特发病机制。为了支持该假说，他们指出他们还发现“不同驱动突变与关键FISH[荧光原位杂交]异常间存在强关联。”
”上述发现向我们展示了，有可能通过确定CLL中的编码突变而提出新的机制假说、发现新的诊断标志物和潜在的治疗靶点。也为我们确定哪些与染色体缺失和扩增相关的基因是必须的，每种突变是如何影响细胞网络和表型的，哪些突变的组合是癌症发生的关键因素，遗传性事件可能如何影响特定突变及其组合的重要性” 等问题提供了一个起点。“研究作者在大会上总结道。
Benjamin Ebert博士和Olivier A. Bernard博士在随刊述评中指出，上述研究发现了涉及RNA剪接的基因突变，虽然颇为出乎意料，但与近期发表的有关骨髓发育不良综合征的研究结果相当一致。
图 RNA剪接示意图
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