Science：基因对寿命的影响取决于性别和年龄，小时候长得快，寿命更短

长寿长生，是绝大多数人的愿景。一直以来，科学家们困扰于什么是决定我们长寿的因素。有趣的是，在日常生活中，我们不难发现“长寿家族”的踪迹，从这一点来看，一个人的基因似乎决定了他们的寿命。

然而，基因决定寿命并非是绝对正确的，即使在那些长寿家族中也难免一些人英年早逝，而在一般人群中，偶尔出现一两位百岁老人也不足为奇。因此，对于寿命是否有真正的基因控制，一直是个未知数。

2022年9月30日，瑞士洛桑大学和美国田纳西大学健康科学中心的研究团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population 的研究论文。

该研究通过观察了3200多只基因多样化的小鼠，发现了影响小鼠寿命的几个染色体区域。更重要的是，有些基因效应在雄性和雌性之间有所不同，而有些基因效应只影响到了一定年龄后的寿命。

研究团队还利用英国生物数据库（UK Biobank）的数据发现，在人类中，童年时期长得更快的人寿命更短，这可能是因为他们成年后的体重指数（BMI）更高。这些发现支持了早期生长速度影响寿命的观点。

衰老是一种受多种环境和遗传因素影响的分子、细胞和机体内稳态的时间依赖性功能下降。遗传学研究已经确定了许多与衰老相关的保守基因和机制，如代谢下降、蛋白质平衡丧失、基因组不稳定性增加、表观遗传标记的变化和端粒长度的改变被认为是促进衰老的因素。

具体来说，衰老表现为身体、智力和生殖能力的逐渐下降，伴随多种疾病和死亡率的增加。尽管在确定衰老途径和延长寿命的药物方面取得了进展，但科学家们对遗传、性别和环境在衰老和寿命决定中的相互作用仍缺乏足够的理解。

在这项最新研究中，研究团队对3276只UM-HET3小鼠的长寿基因调控因子进行筛查，这些小鼠被用于美国国家衰老干预试验计划（NIA ITP）的长寿研究。研究人员调查了长寿的遗传基础与性别、年龄和环境因素的联系。

研究方案

当联合分析雄性小鼠和雌性小鼠时，研究人员在第12号染色体上（小鼠有20对染色体）获得了一个先前描述过的长寿位点。令人意外的是，当将雌雄小鼠分别进行分析时，雄性和雌性有不同的长寿基因决定因素。

此外，研究团队在雌性小鼠的第3号染色体上发现了一个长寿位点，而在雄性小鼠中，只有在排除早期死亡的情况下，这一位点才被检测到。这一结果表明，一些基因变异对特定年龄后的寿命有影响。

雄性小鼠和雌性小鼠有不同的长寿基因决定因素

为了优先考虑长寿位点下的基因，研究人员分析了成年和老年小鼠的肝脏基因表达，以寻找性别、年龄和基因驱动的表达差异。他们发现，雌性小鼠肝脏中干扰素相关基因表达量较高，而老年小鼠肝脏中免疫相关基因表达量过高。

肝脏基因表达揭示了年龄和性别相关的基因和单倍型特异性表达的差异

基于此，研究团队确定了常见的年龄和性别特异性遗传效应，并将其与模型生物和人类数据相结合，以创建一个假设构建的优先长寿和体重基因的交互式资源。最后，研究人员使用秀丽隐杆线虫寿命实验验证了 Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6 和 Pdk1 为保守的长寿基因。

Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6 和 Pdk1 为保守的长寿基因

不仅如此，研究团队还探究了长寿基因发挥作用的机制，并发现了寿命和生长速度之间令人信服的联系。过去的研究发现，窝仔数少（小鼠一窝产仔5-10只）的小鼠寿命更短，因为它们在子宫里生长得更快。与之相对应，他们还发现了一个影响预期寿命的小鼠染色体区域可能与生长速度有关。

然后，该研究团队利用英国生物数据库（UK Biobank）的数据表明，在人类中，童年时期长得更快的人寿命也更短，这可能是因为他们成年后的体重指数更高。这些发现支持了早期生长速度影响寿命的观点。

小鼠和人类的早期生长、大小和寿命之间的相互作用

总而言之，这项 Science 论文表明，基因对寿命的影响取决于性别和年龄。具体表现为，一些遗传效应在雄性和雌性之间有所不同，而另一些基因仅在达到一定年龄后才影响寿命。此外，这项研究还强调了早期获得营养和早期生长等生活史效应对小鼠和人类的寿命有重要影响。

原始出处：

MAROUN BOU SLEIMAN， et al. Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population. SCIENCE， 30 Sep 2022， Vol 377， Issue 6614.