增加心血管、痴呆等风险！预防衰老“秘诀”，可见于这两大策略

衰老与心血管疾病、肌肉骨骼系统疾病和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）等的风险增加相关。随着全球老年人口的不断增加和预期寿命的持续延长，老年学的研究目标是延长健康寿命（即一个人可以健康生活的年数），并最大限度地减少与上述衰老相关疾病的影响。这主要通过延缓细胞衰老进程来实现，其中细胞衰老是由人体内元素在不同组织和器官中的累积而导致的。清除或延缓细胞衰老被认为是降低年龄相关疾病风险的有效策略。

衰老细胞治疗（senotherapeutic）可以通过延长寿命和预期寿命来延缓衰老问题；而另一种预防衰老策略则是通过生活方式干预（包括健康饮食和身体活动）。近期，Journal of Internal Medicine发表综述，对这些内容进行了总结。

截图来源：Journal of Internal Medicine

防衰策略——生活方式干预

营养、生活方式和健康之间关系密切。精心选择的饮食和生活方式可显著改善健康和提高抵抗力。该综述指出，进行身体活动、健康饮食、提高睡眠质量等对于延缓衰老具有积极作用。而肥胖（与不健康饮食相关）、吸烟、睡眠不足和身体活动减少等与衰老风险增加相关。

越来越多的证据表明，这些生活方式的选择对于调节细胞衰老至关重要。饮食选择显著影响细胞功能，并可能影响细胞衰老的发生及发展。营养丰富的饮食（包括维生素、矿物质、抗氧化剂和植物化学物质）为细胞修复和维护细胞功能提供了必要的基石。另一方面，超加工食品、精制糖和不健康脂肪的饮食会促进氧化应激、炎症和DNA损伤，加速衰老进程。

特定膳食或膳食成分具有抗衰老特性。如茶多酚和一些水果及蔬菜具有抗氧化和抗炎作用，可防止DNA损伤。ω-3脂肪酸常见于多脂鱼类、坚果等中，也与延缓细胞衰老和改善细胞功能有关。

地中海饮食是一种被广泛推荐的健康饮食模式，富含全谷物、鱼类、坚果、水果和蔬菜。热量限制，是一种在不导致营养不良的情况下、减少总热量摄入的饮食干预策略。这两种饮食策略在调节细胞衰老方面具有积极作用。最近的研究证据还表明，间歇性禁食（一种禁食和进食交替的饮食模式）对抗衰老也有作用。

除了饮食模式外，特定营养素在调节细胞衰老中也起着关键作用。如缺乏必需微量营养素（包括维生素C、E和D）和矿物质（如锌和硒）会损害细胞修复机制并加速衰老。相反，摄入足够的这些营养素可以维持较佳细胞功能，并可能有助于延缓衰老。

另外，定期进行身体活动与延缓衰老和改善细胞功能有关。进行有氧运动（如慢跑、骑自行车或游泳）可以改善心血管健康，增强细胞代谢，而进行阻力训练（如举重）有助于保持肌肉质量和力量，其中肌肉质量和力量会随着年龄的增长而下降）。

衰老细胞治疗：从临床前到临床研究

该综述指出，在最早发现的抗衰老药物中，以达沙替尼（D）（一种广谱酪氨酸激酶抑制剂）和槲皮素（Q）（一种黄酮类化合物）的联合疗法较为突出。当作为单一疗法使用时，这两种药物均没有显示出强大的清除衰老细胞的能力，但其联合治疗靶向更多条衰老细胞抗凋亡途径（SCAP），可以有效清除体外跨细胞类型的衰老细胞，并对年龄相关疾病产生积极影响。

包括非瑟酮在内的天然化合物通过作用于对衰老至关重要的多种信号通路（包括BCL-2、PI3K/AKT、p53和NF-kB）而表现出抗衰老活性。免疫系统调节有望通过增强免疫监视来清除衰老细胞，但相关研究还处于早期阶段。

减少衰老细胞毒性的可替代策略包括使用“senomorphics”来减轻衰老相关分泌表型。Senomorphics不是使用senolytics（一类靶向细胞衰老的药物）诱导衰老细胞凋亡，而是抑制有害的衰老相关分泌表型以防止衰老和炎症的发展。

关于senolytics这类药物的“首个”人体临床试验结果于2019年发表于《柳叶刀》子刊eBioMedicine。在这项研究中，研究人员纳入了14例被诊断为稳定、轻度至中度特发性肺纤维化（IPF）的老年人，每位受试者接受两种senolytics药物（达沙替尼和槲皮素，D+Q），每周连续3天口服，每天1次，连续3周（共9剂）。研究结果显示，虽然患者的肺功能，临床检测结果和总体健康状况在短期内没有改变，但所有14例受试者在用药3周后表现出具有临床意义的身体功能改善，患者在六分钟步行测试中的步态、步行速度，定时坐立重复测试和一组身体机能测试中的表现都显著提高，大多数患者的活动程度增加超过5%。

受这些发现的鼓舞，另一项1期研究招募了患有糖尿病肾病的成年人。结果显示，在11天的短治疗时间内，D+Q剂量依赖性地清除了衰老的脂肪和皮肤细胞并减少衰老相关分泌表型。另外，一项1期研究在12例晚期糖尿病性黄斑水肿或年龄相关性黄斑变性患者中，评估了Bcl-xL小分子抑制剂（UBX1325）的安全性。该研究结果显示该疗法具有良好的急性安全性，并支持进行2期临床研究，该研究于2023年4月完成招募，但至本文发表时其结果尚未公布。

与此同时，利用从“开创性”D+Q试验中获得的安全性和可行性数据，研究人员在早期症状性阿尔茨海默病（AD）的老年人中启动了一项1期研究（SToMP-AD）。该研究设计采用间歇性治疗策略，包括6个周期，连续2天口服治疗，随后2周暂停药物治疗。3个月的间歇治疗期提供了有利的安全性、可行性和依从性数据。此外，还有多项试验正在继续进行中，包括两项针对轻度认知障碍（MCI）/AD老年患者的I期D+Q研究。

小结

总的来说，细胞衰老领域研究对我们了解衰老及衰老相关疾病有着重要的意义。不过开发有效的延缓衰老药物非常复杂且具有挑战性，潜在药物的长期安全性和有效性必须在广泛临床应用之前进行彻底及深入研究。相比之下，目前可用的预防策略着重于生活方式干预，如健康饮食、身体活动等。这些策略已经显示出有力的证据，证明其能够通过降低许多与衰老相关的慢性疾病风险以及减少生物水平上的衰老调控，进而对延缓衰老有积极作用。药物治疗和预防策略之间的协同作用可能提供一种全面解决衰老问题的方法，并有可能促进健康长寿。

参考资料

[1] Boccardi V, et al., (2024). Focus on senescence: Clinical significance and practical applications. J Intern Med, doi: 10.1111/joim.13775. 

[2] First-in-human trial of senolytic drugs encouraging. Retrieved January 8, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uoth-fto010719.php

[3] Senescent cell research moves into human trials. Retrieved January 8, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/mc-scr010719.php

[4] van Deursen JM. (2024). The role of senescent cells in ageing. Nature, doi: 10.1038/nature13193.