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Eur J Med Chem:台湾学者报道合成具抗流感病毒活性的奥司他韦羧酸及其衍生物

2019-1-9 作者:碳硼酸   来源:病毒学界 我要评论0

抗病毒药物达菲(奥司他韦磷酸盐),易于内源水解,使得奥司他韦羧酸(OC)成为有效的具有抑制病毒神经氨酸酶(NA)活性的抗流感病毒药物。GOC是胍基取代OC的5-氨基的衍生物。近日,台湾大学学者报道设计合成了一系列OC和GOC的衍生物,并研究了它们的抗流感病毒活性,相关研究发表于European Journal of Medicinal Chemistry,题为“Boronate, trifluoroborate, sulfone, sulfinate and sulfonate congeners of oseltamivir carboxylic acid: Synthesis and Anti-influenza activity”。

结果速览

活性研究表明,GOC衍生物比相应的OC衍生物具有更好的NA抑制作用和抗流感活性。GOC磺酸衍生物(7b)是最有效的抗流感化合物,对野生型H1N1病毒的EC 50=2.2nM,可能是因为磺酸7a比GOC具有更好的亲脂性,与NA活性位点的三个精氨酸残基(R 118,R 292和R 371)具有更强的相互作用。三氟硼酸酯、砜酯和磺酸盐酯虽然不含酸性质子,但仍然存在明显的NA抑制活性,表明极化的B?F和S→O键与三个精氨酸基元仍有较强的相互作用。

化合物结构如下图:

小结

本研究首次合成了OC和GOC的硼酸盐、三氟硼酸盐、砜、磺酸盐和磺酸盐衍生物,所有的化合物都做了NA抑制活性和抗流感病毒活性测试,GOC衍生物比OC衍生物具有更好的抑制作用。

C-5氨基(胍基)、C-4酰胺基、C-3戊氧基与NA的S2-S5位点的相互作用和取代的羧酸根离子或其生物电子等排体与三个精氨酸残基的相互作用是这类化合物具有NA抑制活性的主要原因。磺酸基取代的化合物7a和7b具有很强的NA抑制活性,在这些筛选的化合物中,7b具有最好的抑制作用(EC50=2.2nM)。

此外,磺酸(7a/7b)>亚磺酸(6a/6b)>硼酸(2a/2b)的NA抑制活性顺序似乎与其酸性强度有关,因此磺酸基能表现出最强的相互作用。

然而,酸度可能不是影响与NA的亲和力和病毒抑制能力的唯一因素。例如,亚磺酸衍生物6a(IC50=22nM)低于OC(IC50=1.8nM),尽管亚磺酸(pKA=2.0)强于羧酸(pKA=4.5)。另一方面,亚磺酸衍生物6b在细胞实验中表现出与GOC相当的抗流感活性,即使6b具有更低的NA抑制活性。这个结果大概是与6b增加细胞通透性的亲脂性有关。

与此理论一致,OC和磺酸衍生物7a具有相似的NA抑制活性,但7a具有更强抑制作用,即更强亲脂性表现出更好的抗流感活性。研究还表明,三氟硼酸酯(3b)、砜(4a/4b/5a/5b)和磺酸盐酯(8a/8b/9a/9b)具有良好的NA抑制活性,其IC50值在纳摩尔范围内。极化的B-F和S→O键上的电负性氟和氧原子也能与三精氨酸基元产生足够强的静电相互作用。

原始出处:Hong BT1, Cheng YE2, Cheng TJ2, Fang JM3. Boronate, trifluoroborate, sulfone, sulfinate and sulfonate congeners of oseltamivir carboxylic acid: Synthesis and anti-influenza activity. Eur J Med Chem. 2018 Dec 13;163:710-721.



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