与年龄相关B细胞功能和分化改变导致狼疮小鼠模型的雌性偏倚

      对病毒和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮（SLE））的免疫反应呈现出性别差异性。性激素和X染色体上的基因都与这种性别差异有关。Toll样受体7（TLR7）是一种内源性对病毒入侵以及狼疮形成至关重要的TLR。TLR7在X染色体上编码，可以部分逃脱X染色体的去活化从而使TLR7在部分女性/雌性B细胞、单核细胞和巨噬细胞上表达升高。TLR7促进年龄相关B细胞 (ABC) 即CD11c+T-bet+ B细胞群的形成，ABCs对抗病毒反应和自身免疫性疾病至关重要。两种同源鸟嘌呤交换因子DEF6和SWAP-70的双敲除(DKO)小鼠会导致雌性以ABCs集聚为特征的狼疮样综合征。

     该研究证明DKO ABCs在以下方面表现出性别差异：以CD11c和T-bet为特征的ABCs细胞数量（如上图所示），干扰素刺激基因（ISG）特征上调和效应B细胞（生发中心（GC）B细胞和浆母细胞（PB）/浆细胞（PC））的分化。DKO雌性表现出比DKO雄性更明显的GC和PB/PC扩张。DKO ABCs经历寡克隆扩增并分化为CD11c+和CD11c-效应B细胞群，通过B细胞受体（BCR）测序和命运图谱均证明两种B细胞群具有致病和促炎功能。虽然来自雌雄DKO的ABC表现出类似的BCR谱，它们功能和分化上的显著差异表明它们可能采用不同的分子程序。因而通过RNA-seq比较了它们的转录组，分析表明来自DKO雌性的ABCs富含到与SLE发病机制、干扰素 (IFN) 反应相关的通路，和TLR和补体级联反应。雄性ABC则被富集到与Rho GTPase信号转导和血小板活化相关的通路。DKO雄性老鼠中的Tlr7复制消除了雌雄在狼疮上的性别差异，并进一步加强了ABCs的扩增和致病原性(如下图所示)，导致严重的肺部炎症和早期死亡。

结论：

     与年龄相关的B细胞（ABCs）在功能和分化上都具有雌雄性别差异，在抗病毒反应和自身免疫病发生上具有重要调控作用。

出处：

Ricker E, Manni M, Flores-Castro D, Jenkins D, Gupta S, Rivera-Correa J, Meng W, Rosenfeld AM, Pannellini T, Bachu M, Chinenov Y, Sculco PK, Jessberger R, Prak ETL, Pernis AB. Altered function and differentiation of age-associated B cells contribute to the female bias in lupus mice. Nat Commun. 2021 Aug 10;12(1):4813. doi: 10.1038/s41467-021-25102-8. PMID: 34376664; PMCID: PMC8355159.