JCO：tivozanib治疗转移性肾细胞癌PFS结局优于索拉非尼

研究要点：

本临床III期试验针对转移性RCC患者，旨在对比考察tivozanib及索拉非尼在一线靶向治疗方面的应用。

与索拉非尼相比， tivozanib可改善患者PFS结局，但并不能改善OS结局。

Tivozanib的安全性特征与索拉非尼存在不同。

在2013年9月9日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal ofClinical Oncology)上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Robert J. Motzer博士等人公布了一项tivozanib的临床III期研究的结果。Tivozanib为一种针对血管内皮生长因子受体1 (VEGFR1)、受体2及受体3的强效选择性酪氨酸激酶抑制剂。此项临床III期试验针对转移性肾细胞癌(RCC)患者，旨在对tivozanib与索拉非尼对此类患者的初次靶向治疗进行对比考察。【原文下载】

研究人员针对存在透明细胞成分、未进行肾切除治疗、病情可测、且在转移性RCC之前曾接受0或1次治疗的转移性RCC患者进行了随机分配，患者分别接受tivozanib或索拉非尼治疗。该研究排除了曾接受过VEGF靶向治疗及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂相关治疗的患者。研究主要终点为经独立评审后的无进展生存期(PFS)。

共有517例患者被随机分配至tivozanib组(n = 260)及索拉非尼组(n = 257)。就整个参试患者群体而言，tivozanib组的PFS长于索拉非尼组患者(中位时间, 11.9 个月v 9.1个月)。156例(61%)索拉非尼组患者在出现进展后转而接受tivozanib治疗。最终的总生存(OS)分析结果表明，索拉非尼组患者的生存期长于tivozanib组患者(中位时间, 29.3个月vs28.8个月)。Tivozanib组高于索拉非尼组的不良事件(AE)包括高血压(44% v 34%)及发音困难(21% v 5%)。索拉非尼组高于tivozanib组的AE则为手足皮肤反应(54% v 14%)及腹泻(33% v 23%)。

这项研究表明，转移性RCC患者初次靶向治疗时，与索拉非尼相比， tivozanib可改善患者PFS结局，但并不能改善OS结局，二者安全谱存在不同。

研究背景：

透明肾细胞癌(RCC)的特征是血管内皮生长因子(VEGF)出现过表达、肿瘤血管生成增加。业已证明，靶向于VEGF的抗血管生成药物具有针对于RCC的抗肿瘤效果。

索拉非尼和舒尼替尼为首批获得监管部门批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，二者在RCC治疗中的作用举足轻重。在与干扰素α或安慰剂进行对比的临床III期试验中，两种药物均被证明可延长患者的无进展生存期(PFS)。

两药均具有包括VEGF受体(VEGFR)激酶在内的广谱性酪氨酸激酶抑制特征，而VEGFR激酶被认为是取得RCC缓解的主要靶点。这两种多靶点药物与皮疹、手足皮肤反应及骨髓抑制等不良事件(AE)有关，这些不良反应可能由其他激酶，如c-KIT及FLT3受到抑制所致。因此，一种疗效更强、选择性更强的VEGFR抑制剂或可改善相应治疗效果及耐受性，从而满足要求不同安全特性有效药物的需求。

盐酸tivozanib (tivozanib)是一种强效的选择性VEGFR TKI，该药具有较长的半衰期(约为4天)。在皮摩尔浓度下，tivozanib即可抑制VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3的磷酸化，在10×浓度下，可对其他激酶，如c-KIT及血小板衍生生长因子受体β产生抑制，这证明了tivozanib的强大药效及特异性。

一项临床I期研究确定了tivozanib口服最大耐受剂量为每日1.5 mg。在临床II期研究中，对272例透明细胞及其他组织学亚型的转移性RCC患者进行了考察。所有患者的中位PFS为11.7个月，176例未接受肾切除治疗的透明细胞RCC患者亚组的中位PFS为14.8个月。主要与治疗相关的AE为高血压(45%)，而腹泻(12%)、疲劳(8%)及手足皮肤反应(4%)发生率较低。上述数据为本项临床III期研究提供了依据。

原文下载

Motzer RJ, Nosov D, Eisen T, Bondarenko I, Lesovoy V, Lipatov O, Tomczak P, Lyulko O, Alyasova A, Harza M, Kogan M, Alekseev BY, Sternberg CN, Szczylik C, Cella D, Ivanescu C, Krivoshik A, Strahs A, Esteves B, Berkenblit A, Hutson TE.Tivozanib Versus Sorafenib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results From a Phase III Trial.J Clin Oncol. 2013 Sep 9