[全国肺癌大会]程颖教授：小细胞肺癌，你了解多少？

第十五届全国肺癌学术大会于 2017 年 10 月28 日在江西省南昌市万达文华酒店圆满落幕。本次大会设立了外科及放疗、内科、少见肿瘤的治疗及国际会议最新速递分会场，会议内容丰富，亮点颇多。在会议期间，《肿瘤了望》有幸请到了吉林省肿瘤医院的程颖教授分享会议精华内容，程颖教授也就小细胞肺癌相关研究的靶向治疗、化疗以及免疫治疗等进展情况进行了分析。

与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌的生物学行为侵袭性更强。非小细胞肺癌存在很多驱动基因，可以选择分子标志物指导下的靶向治疗，但是目前小细胞肺癌的发病机制、驱动基因还未明确，不适用靶向治疗，这是小细胞肺癌和非小细胞肺癌之间的最大差异。目前也在开展相关基础研究，发现小细胞肺癌的基因组测序存在例如RB1、TP53、NOTCH等信号通路基因的变化，但还没有明确这些能否成为驱动基因，给小细胞肺癌的治疗增加了难度。

在流行病学方面，国际上整体来说肺癌的发病率呈下降趋势，美国统计分析数据显示，小细胞肺癌比例占整个肺癌13.2%左右，在中国还没有大样本小细胞肺癌占比的数据。中国一些医院也开展了小细胞肺癌的研究，通过分析2005年~2010年的数据发现，中国控烟效果并不理想，而小细胞肺癌与吸烟的关系非常密切，正在吸烟的小细胞肺癌患者占到97%~98%，发病率也是呈增加的趋势，至2015年发病率达18%左右。吉林省肿瘤医院2014年~2016年的统计数据显示，小细胞肺癌患者占整体肺癌患者18%~20%左右。总体来说，与全球比较，中国小细胞肺癌占比相对较高。

中国原发肺癌诊疗指南中的小细胞肺癌部分主要包括两个部分：基本策略和可选策略，基本策略即在任何医院的肿瘤医生都需要达到的标准，而可选策略则需综合考虑个人技术、医院条件以及患者经济能力等问题，如果不适合采用基本策略的患者可以采用可选策略。在中国，小细胞肺癌治疗指南中也增加了中国自己的研究项目，例如，2014年的ASCO会议上，中国的多中心临床研究--洛铂联合依托泊苷（EL）与顺铂联合依托泊苷（EP）一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性及安全性动态随机、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究（HNCA002）被收录。研究结果表明对于广泛期小细胞肺癌患者来说，EL方案的疗效不劣于EP方案，在对治疗的耐受性方面，EL方案优于EP方案。日本药物氨柔比星和铂类、标准EP方案联合治疗研究数据显示疗效没有得到提高，但氨柔比星毒性非常大，未能在中国得到批准上市。目前，我国CTONG正在开展一项不同剂量IP方案一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究（CTONG1402）。通过剂量递增（剂量爬坡）试验，探索IP方案中伊立替康的最大耐受剂量，为后续的多中心Ⅲ期临床研究中IP用药剂量提供依据，并初步观察IP方案的安全性和有效性。理论上讲IP、IC方案应优于EP、EC方案，但研究结果显示并非如此，这可能与药物剂量有关，在所有研究中药物最大剂量为65 mg/m2，通过剂量爬坡试验从60 mg/m2每隔5 mg/m2进行爬坡，目前剂量爬坡已到90 mg/m2，患者耐受性非常好，目前还没有出现最大耐受剂量的患者。未来根据剂量爬坡的研究结果可能会开展Ⅲ期研究试验，通过生物标志检测寻找耐受性与标志物有关联的患者人群。

今年世界肺癌大会上发布了两个新化疗药物：一是Lurbinectedin，它是一种海洋生物提取物，对细胞DNA有损伤，还可以影响肿瘤微环境并与阿霉素产生协同作用，报告结果提示，耐药患者和敏感患者比较，敏感患者疗效相对较好；第二、NKTR-102，它是一种长效拓扑异构酶I抑制剂，也是敏感患者疗效相对较好。另外，业内也针对耐药患者展开了很多的研究，包括抗血管生成小分子药物帕唑帕尼的研究等。今年医学科学院肿瘤医药报道了中国自主研发药物阿帕替尼在小细胞肺癌中应用的一项研究，共入组了10例患者，其中1例PR，8例SD，还有1例PD。吉林省肿瘤医院目前也正在开展安罗替尼的II期随机对照全国多中心研究，目前也入组了将近30例患者，未来希望看到抗血管小分子靶向药物在小细胞肺癌的治疗方面有所突破。

在抗体偶联药物（ADC）方面，DLL3阳性小细胞肺癌患者的疗效非常好，无论是敏感性还是耐药型。只要患者通过免疫组化检测到了DLL3的表达，那么患者使用ADC的疗效较好，持续时间也很长，将来DLL3也可能成为一个预后或疗效预测的指标。今年广东省人民医院开展了一项研究观察中国患者中DLL3的表达情况，主要是用免疫组化的方法。既往国际报道80%的高级别神经内分泌肿瘤中表达DLL3，中国报告数据DLL3高表达的SCLC占（210/335）62.7%。目前将DLL3作为靶点的研究很多，包括联合不同的一线治疗、维持治疗等都在开展，是小细胞肺癌领域的一大亮点之一。

免疫靶向治疗也非常炙手可热，除了常见的PD-1/PD-L1抑制剂之外，还开展了一系列的研究，包括一线联合治疗，Nivolumab用于二线治疗等。另外，还有针对CD47和神经节苷脂抗体的研究等等，期待未来这些研究结果能够有所突破。

此外，吉林省肿瘤医院目前正在开展针对小细胞肺癌的CTC/CT-DNA以及包括组织的全基因组检测，希望能够找到小细胞肺癌真正的驱动基因，寻找并开发更多的创新药物，从而真正地提高患者的疗效，改善患者的生存和预后。总之，道路是曲折的，而前途是光明的，希望广大同仁一起努力，共同进步。