大数据告诉你PPI与心血管疾病风险的关系

研究背景及结果介绍

质子泵抑制剂(PPI)是一类使用非常广泛的药物，每年全球估计处方量为1.13亿份，加上非处方应用，其全球销售额估计可达130亿美元，可能是世界上应用最广泛的药物之一。大量的非处方应用使得其安全性显得尤为重要。

既往研究及观点

过去十余年间，人们一直在关注PPI的心血管风险，但普遍观点认为，上述风险仅局限于有冠心病史且应用氯吡格雷等药物的人群。研究显示，有急性冠脉综合征(ACS)病史并应用氯吡格雷的患者服用PPI可能降低氯吡格雷的有效性，从而带来不良临床转归。而造成氯吡格雷有效性降低的原因被认为与药物相互作用有关，美国食品与药物管理局(FDA)2009年就此发布相关警告。

然而，也有研究提示，应用PPI与冠心病高风险人群发生不良临床转归相关，无论其是否应用氯吡格雷。

PPI增心血管风险可能的机制

2013年发表于《循环》(Circulation)杂志的一项研究利用小鼠模型和离体人体组织探讨了应用PPI的ACS患者不良心血管事件风险增加的可能机制。来自美国斯坦福大学和休斯顿卫理公会研究所的研究者表示，血浆不对称二甲基精氨酸(AMDA)是一种内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，其水平升高会减弱内皮型NOS的血管保护作用，从而增加心血管疾病风险。PPI可抑制能降解AMDA的二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)，使血浆AMDA水平升高。这一结果提示，PPI的心血管风险可能扩展到无冠心病史的普通人群。

最新研究结果

基于上述结果，该研究组又采用一种新的数据挖掘(data-mining)技术，评估PPI是否增加普通人群心肌梗死(MI)风险。研究结果6月10日发表于PLoSOne杂志。

研究者检索了斯坦福大学和PracticeFusion电子病历系统中1994-2012年间的数据，收集和处理PPI相关的临床药物警戒性数据，共处理1600余万份临床病历(涉及290余万例患者)。结果显示，应用PPI的胃食管返流障碍(GERD)患者，发生MI风险增加16%，甚至对于低风险年龄段(≤55岁)人群MI风险亦增加。对一个前瞻性队列进行的生存分析提示，应用PPI与心血管死亡率增加2倍相关，且这一相关性与是否应用氯吡格雷无关。同时，研究者还评估了GERD另一种治疗药物H2受体拮抗剂，并未发现其与心血管疾病风险增加相关。

这一研究结果刊出后，包括华盛顿邮报、medscape、NEJM Journal Watch等十余家媒体进行了报道。NEJM JournalWatch还在其胃肠病学频道进行了专题讨论。

小编以为，这项研究值得讨论的地方主要有两点，其一，研究所使用的方法，其二，研究结果的可靠性。

基于“大数据”的数据挖掘技术――为药物安全性研究提供启示

何为数据挖掘技术

该研究采用的是一种通过计算机程序进行的数据挖掘技术，是一种“大数据”(big-data)技术。这种技术是从大量数据中通过计算机算法来搜索隐藏于其中的重要信息的过程，其目的在于从海量数据中抽离出规律或相关性信息，而非抽离数据本身。

Data-mining这一术语出现于1990年，目前与知识发现(knowledge discovery)术语通用。Data-mining通常采用统计、在线分析处理、情报检索、机器学习(machine learning，人工智能的一种，主要研究如何在经验学习中改善具体计算机算法的性能)、专家系统(主要依靠过去的经验法则)和模式识别等手段进行数据处理。

目前，数据挖掘技术已广泛应用于商业、金融、电信、工程、气象甚至游戏开发等领域并取得较大收益。

数据挖掘技术在医学领域的应用及其优势

在医学领域，随着信息管理系统和电子健康档案(EHR)的广泛应用，数据挖掘技术的应用日益广泛。小编检索PubMed发现，数据挖掘技术在医学领域的应用主要集中于遗传学、医疗质量管理监测以及发病风险、生活质量预测等方面。国外EHR应用较为普遍，美国更是自2009年《卫生信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH法案)通过后，进一步大力发展EHR应用，因此，国外学者应用数据挖掘技术进行医学研究相对较多;而中国EHR应用刚刚起步，尽管也在医学领域应用数据挖掘技术进行了一些尝试，但由于人员和技术的不足，更多的还是在探索阶段。

用数据挖掘方法进行医学研究，其所涉及的数据量和患者数量都是一般研究所难以企及的。研究者表示，这一研究为如何将实验数据与数据挖掘技术结合起来指导未来药物安全性研究提供了一种范例，“真正体现了大数据的力量，对于实实在在的数据，机器学习可以识别尚不为人所知的风险。”该研究中，这一技术的诊断准确率为89%，阳性预测值为81%。

Practice Fusion创立者之一马修?道格拉斯(Matthew Douglass)指出，这一研究证明了应用EHR进行药品上市后临床用药追踪的可行性，“很多长期的药物不良反应并不能通过相对短期的临床试验来发现，而通过集合的EHR数据，研究者可以相对容易地发现药物有害或有益的作用”，“EHR的长期作用在于，通过整合并分析数据资源可帮助医生更好地诊治患者，也可帮助药企研发更好的药物”。

耶鲁大学医学院心脏科哈伦?克鲁姆哈斯(Harlan Krumholz)教授认为，通过这种新型研究方法能够产生一些潜在的有趣的发现，有助于发现一些尚不为人知的药物不良反应，“我们终于站在了在医学领域利用大数据技术的尖端”。当然，Krumholz教授也认为，通过大数据技术发现新的相关性仅仅是开始，未来还应该进行更严谨的研究来验证这些相关性。

医学研究中应用数据挖掘技术的弊端

小编认为，就数据挖掘技术本身而言，其可能会产生一些看似有显著性但并不能真正预测未来趋势或不能在新的数据库中得到重现的结果。因此，对数据挖掘产生的结果还需要通过随机对照临床试验等进行验证。

研究者也在文中指出，尽管这一数据挖掘技术的特异性较好，诊断准确率较高，但仍有假阳性可能。正如NEJM Journal Watch胃肠病学频道副主编戴维?约翰逊(David A.Johnson)所指出的，这种基于数据库的分析出现分层偏倚的风险非常大，例如，没有考虑到GERD的共患疾病(肥胖、代谢性疾病等)亦为心血管疾病明确的危险因素，这可能导致相关数据被曲解从而提示不良影响。

尽管研究者纳入了不同数据库数据，但该研究结果不能完全代表非处方PPI应用的影响以及不同用药剂量带来的差异。同时，要证明PPI与心血管事件的因果效应仍需要来自于纳入个体患者资料的随机对照研究。

美国胃肠病学会(AGA)亦指出，服用PPI的GERD患者可能同时存在其他可解释该相关性的疾病，例如，需要效果更强药物治疗的GERD患者肥胖或吸烟比例较高，这些因素也是MI发生的危险因素。

此外，如同任何大数据技术一样，应用数据挖掘技术不可避免会遇到隐私、合法性以及伦理等问题，在医学领域这些问题尤为重要。针对EHR网络安全性问题，美国通过了《健康保险流通与责任法案》(HIPAA)，以保障患者医疗信息安全。

研究结果的可靠性――不足以据此改变临床实践

研究仅显示相关性但并非因果关系

加拿大多伦多大学临床药理学家戴维?朱林科(David Juurlink)指出，发现PPI与MI之间存在相关性非常容易，但相关性并非意味着因果关系。且我们不能忽视的是，存在膳食不健康、饮酒过量和吸烟等问题的人群更可能服用PPI，而这些问题本身亦可能导致心脏病发作。

尽管对研究结果不认同，但Juurlink医生也承认，这类研究填补了药物上市后知识的空白。“药物上市前均经过随机对照研究，但涉及的病例数通常仅有几千例。药物上市后的用药人群可能与试验人群截然不同，他们可能健康状况更差、服药时间更长、用药剂量也不同。因此，进行这样的研究非常有意义。”

不应改变临床实践，期待随机对照临床试验

关于是否应基于此研究结果而停止PPI使用或改变其使用方式，包括研究者在内的专家意见非常一致，即，本研究结果仅提供一种相关性考量，并非提供明确的因果关系，不应据此改变现有临床实践。

那么，到底怎样服用PPI才是安全的呢?

AGA建议临床医生在有明确适应证时使用PPI并使用最低有效剂量。此外，该研究显示PPI仅引起MI风险中度增加，而PPI可明确且迅速减轻GERD症状并预防出血，因此应充分权衡利弊来用药。

AGA也提到，如果PPI可引起心血管不良转归，可能会存在剂量反应关系，但本研究并未给出相关信息。未来需要进一步通过随机对照研究来探讨PPI增加MI风险的潜在机制。

研究者之一，斯坦福大学尼古拉斯?利珀(Nicholas Leeper)教授指出，在得到前瞻性随机对照研究结果之前，不应改变当前临床实践。但这一结果提示PPI可能并不像既往认为的那样安全，建议患者从自身安全角度考虑与医生探讨用药的风险与获益。