微生物-肠-脑轴与神经退行性疾病

微生物群是影响人类健康和疾病发生的关键因素，也是宿主生理活动的关键调节因素。

而神经退行性疾病是与环境因素，生活、饮食习惯有关的一类由神经元萎缩或变性坏死所引起的运动或感知功能障碍的疾病，发病率逐年提高，严重影响着人们的身心健康和生活质量。

大量研究表明，肠道菌群的研究，给神经退行性疾病的预防提供了新的思路。

一、微生物与脑肠轴

1.脑肠轴 

脑肠轴是神经系统和肠道进行双向交流的“通道”，而肠道菌群在其中发挥重要作用。

大脑能够通过维持胃肠道稳态来调节肠道功能，肠道也能够影响着人类的情绪、动机以及更高级的认知功能。

这种双向传导的信号系统包括：

• 中枢神经系统(CNS)

• 自主神经系统

• 肠神经系统(ENS)

• 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴

其中，包括交感神经和副交感神经在内的自主神经系统发挥着主导作用，通过肠道、脊髓和迷走神经通路到达中枢神经系统来调节大脑功能。

而 HPA 轴是协调各种应激适应性反应最关键的系统。作为边缘系统的一部分，它对大脑功能的调节至关重要，其中包括了记忆和情绪反应。

HPA 轴可因胃肠道应激反应的发生或促炎细胞因子的增加而被激活，从而刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)使得皮质醇(CORT)分泌增加，从而使 HPA 轴发挥负反馈机制，调节大脑功能。

皮质醇是影响包括大脑和肠道在内的人体各部位的主要应激激素之一。

由此可见，脑肠轴是一个双向作用的系统，使得大脑和肠道之间可相关影响、沟通。

2.肠道微生物群 

微生物通过神经内分泌和代谢途径直接作用于中枢神经系统，并对胃肠道细胞或肠神经系统产生影响。

大脑的稳态和对下游的调控效应对肠道微生物较为敏感，当肠道微生物减少或消失时，大脑中的代谢过程会发生改变，从而导致认知和行为功能障碍。

在肠道微生物保持稳态期间，肠道微生物的组成不断变化，使得微生物合成的代谢物释放到肠腔中，并对新陈代谢，免疫系统功能和行为产生影响。

研究表明，细菌细胞壁的主要成分肽聚糖在细菌生长、繁殖和死亡时释放 ，并能够影响神经元活动和可塑性，被认为是调控大脑活动的重要肠道信号。

迄今为止，与肠道微生物相关的大多数研究都集中在无菌(GF)动物、微生物、抗生素和感染的研究中。

有报道称，在 GF 动物中，肠道内细菌的定植在 ENS 和 CNS的发育成熟中起着重要作用，而肠道微生物的定植受损会影响 ENS 和 CNS 中神经递质的表达和转化 。

对 GF 动物的研究表明，肠道微生物还具有调节应激反应、焦虑样行为和HPA 轴活性的能力，而应激反应和 HPA 轴活性也对大脑和肠道的功能调节具有重要作用，因此肠道微生物能够通过脑肠轴来影响大脑和肠道系统的功能。

研究指出，经过抗生素治疗后，肝性脑病患者的意识得到了改善，这为将来中枢神经系统疾病的治疗提供了新的思路和方向。

3.肠道微生物群中的神经递质 

肠道微生物群产生的代谢物可以发挥类似神经递质的作用来影响脑肠轴的功能。

比如短链脂肪酸(SCFA)，检测到的最多，包括醋酸盐，丙酸盐和丁酸盐。SCFA 参与许多生理过程，包括胃肠道功能调节、血压调节 、昼夜节律调节和神经免疫功能调节。

有报道称

• 在大脑生理和行为发生改变的各种疾病，如神经性厌食症和帕金森病，出现粪便 SCFA 水平降低的情况；

• 在动物模型中，发现胃肠道 SCFA 水平降低与阿尔茨海默病的发生有关。

二、微生物-肠-脑轴对疾病的影响

1.帕金森病

帕金森病(PD)是目前对人类健康影响较为严重的神经退行性疾病之一，特征性表现为静止性震颤、运动迟缓和强直。

病理改变：位于中脑黑质的多巴胺能神经元变性死亡、纹状体多巴胺含量显著减少和黑质残存神经元胞质内出现 α-突触核蛋白及嗜酸性包涵体等。

最新研究提出，肠道微生物的复杂性和多样性改变与帕金森病的发生密切相关。

当肠道微生物多样性减少时，会促使肠道粘膜向炎性状态转变，使得巨噬细胞，炎症因子在肠道聚集，可通过脑肠轴对肠道和大脑产生有害的影响，从而导致帕金森病的发生，提示不同的微生物群密度可能与 PD 的发生有关。

α-突触核蛋白从肠神经系统到大脑的积累和恶化

另外有证据表明，幽门螺杆菌通过感染大脑中多巴胺能神经元来影响 PD 的发展，而根除幽门螺杆菌已被证明能够延长左旋多巴的持续时间，同时也可以改善肌强直和震颤的症状。

有研究显示，使用含有益生菌的营养剂对 PD模型小鼠的运动、认知和肠道症状有益，但仍需要大量的研究来帮助理解微生物群的变化如何缓解 PD 的症状及合并症。

同时，有研究表示，饮食模式也会显著改善神经退行性疾病的发病率，如地中海饮食和生酮饮食能够通过抑制凋亡蛋白，提高线粒体活性来显著降低 PD 的发生。

2.阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一，也是老年痴呆的主要病因。

病理变化：主要是神经炎性斑块形成和神经原纤维缠结。

• 神经炎性斑块常见于基底神经节、丘脑、大脑皮层、海马、杏仁核等部位，是由于 β-淀粉样蛋白沉积造成。

• 神经原纤维缠结通常是由过度磷酸化的 tau 蛋白聚集形成。

此外，AD 患者的神经系统中还可出现神经元缺失和胶质细胞增生等病理改变。

研究表明，AD 不仅可能直接影响脑功能，还可能通过改变由肠淀粉样蛋白沉积诱导的肠道微生物群来降低粪便 SCFA水平，从而加剧宿主的认知缺陷。

肠道菌群影响 AD 的可能机制

小胶质细胞

活跃的小胶质细胞作为神经系统中的免疫细胞，在发育和成年的不同阶段通过影响突触结构和功能来参与神经网络的重塑。

AD 患者脑内增多的 β-淀粉样蛋白，沉积形成神经炎性斑块可以引发免疫反应，从而激活小胶质细胞，引发炎性反应，对周围脑组织产生进一步的损害。

老年人肠道微生物群组成的改变被认为导致炎症反应的发生，老年人会逐步表现出增强的促炎状态和特异性免疫反应的衰退。

随着年龄的增长，微生物群的组成将会发生变化，从而可能在老年人群中诱发亚临床肠道炎症。

小胶质细胞也可随年龄增长转变为高反应性和不平衡状态，进而影响认知功能引发障碍，这包括大脑可塑性的改变及神经退行性疾病的发生。

这表明微生物和小胶质细胞之间存在着某种尚未研究的联系，使得微生物的改变能够通过影响小胶质细胞的活性来影响 AD 的发生。

三、总结

脑和肠道通过微生物-肠道-脑轴相互作用，对大脑的功能以及神经退行性疾病的发生发展进行着调控。

肠道菌群变化所致的免疫应答激活，以及小胶质细胞的活化对神经细胞的功能产生了严重的损害，从而在神经退行性改变中发挥着重要作用。

另外一方面，肠道菌群的代谢产物在神经系统中，可充当递质来调控神经细胞的活性。

综上可知，微生物-肠道-脑轴在神经退行性疾病中发挥了重要的作用。

由此为神经退行性疾病的治疗提供了新思路：如早期干预选择改善饮食结构、调整肠道微生物的种群数量、类型及分布等方法。

参考文献

李兆清,任泽盛,李彤昕,等.微生物-肠-脑轴与神经退行性疾病的关系[J].神经解剖学杂志, 2022, 38(5):5.