述评：慢性肾小球肾炎降尿蛋白的策略

尿蛋白是慢性肾炎进展的危险因素，利用非免疫抑制疗法降尿蛋白是临床上关注的问题。在应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和（或）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）降尿蛋白和延缓肾功能进展的基础上，限制钠盐摄入和（或）使用利尿剂均可提高AECI和（或）ARB降尿蛋白的效果。进一步联合盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和（或）钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂则兼具降尿蛋白保护肾功能的作用。

2012年发表于《柳叶刀》杂志的中国成人慢性肾脏病（CKD）流行病学调查显示，慢性肾小球肾炎（简称慢性肾炎）在我国CKD病因中占第一位[1]。慢性肾炎的肾脏病理类型多样，我国以IgA肾病为主。已有研究证实，影响IgA肾病患者预后的独立危险因素主要包括血压≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和尿蛋白定量≥1.0 g/d[2]。因此，降低尿蛋白是延缓肾脏病进展的关键因素之一。

在2012年改善肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎的诊治指南中，对于尿蛋白大于1.0 g/d的IgA肾病，推荐血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），治疗目标为尿蛋白<1.0 g/d和血压<125/75 mmHg。如治疗后尿蛋白未达标，且估算肾小球滤过率（eGFR）大于50 mL/（min·1.73m2）者，可考虑应用糖皮质激素（简称激素）[3]。然而，鉴于激素和免疫抑制剂的毒副反应，医生和患者均对免疫抑制治疗存在顾虑。如何尽可能利用非免疫疗法达到降低尿蛋白，从而延缓肾脏病进展是临床医生面临的重要问题。本文就此内容加以阐述，提出笔者的观点，以供临床医生借鉴。

慢性肾炎的治疗策略既要考虑到短期疗效（如利尿消肿），也要考虑到患者长期预后。因此，临床医生在治疗过程中应尽量控制慢性肾炎进展的危险因素，延缓肾功能下降的速度。研究发现IgA肾病患者的高血压和尿蛋白是疾病进展的独立危险因素。如能控制血压≤125/75 mmHg、尿蛋白<1.0 g/d，则疾病进展的速度下降，是临床医生和患者努力的治疗目标[2]。

近年来针对肾小球疾疾病自然病程的研究发现，不同病理类型的肾小球疾病其就诊时24 h尿蛋白定量与肾脏疾病进展的关系存在差异：IgA肾病从1.0~2.0 g/d，局灶节段肾小球硬化症（FSGS）从2.0~3.0 g/d，膜性肾病从4.0~5.0 g/d开始具有预测肾功能下降的价值[4]。因此不同肾脏病理类型的肾小球疾病降尿蛋白的目标也不尽相同。

IgA肾病患者应用激素仍存在争议。源于德国的STOP-IgAN研究显示，在ACEI或ARB支持治疗基础上，加用免疫抑制治疗（激素、环磷酰胺和硫唑嘌呤等）未能减少尿蛋白，也不能延缓肾功能进展[5]；而由我国王海燕教授牵头的全球多中心前瞻随机对照研究（TESTING）则证实激素可有效减少尿蛋白且可延缓肾功能进展[6]。但上述研究均证实IgA肾病患者应用激素存在明确的副反应，特别是感染导致患者死亡[5-6]。

因此，KDIGO指南建议IgA肾病患者应主要使用足量ACEI或ARB抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），通过降血压、降尿蛋白和抑制肾脏纤维化等机制延缓肾脏病进展[3]。同时，也建议应用其他非免疫抑制方法来达到降尿蛋白的目的，未能达标者再考虑使用激素。

基于2012年KDIGO的建议，IgA肾病患者接受ACEI或ARB的剂量应逐渐增加到2~4个限定日剂量，以争取获得降尿蛋白和延缓肾功能进展的最佳效果[3]。目前认为，ACEI/ARB降尿蛋白的效果一般在治疗8周时达峰。

事实上，临床上应用ACEI或ARB治疗的IgA肾病患者有很大一部分并未达到足量，其中部分患者不能耐受药物的副反应，如ACEI类药物引起的干咳。而部分患者即使应用了足量的ACEI或ARB，其尿蛋白也未能降到理想的目标值。因此，临床上还需要考虑影响ACEI/ARB降尿蛋白疗效的其他因素，例如限盐和抑制醛固酮。

近年来，随着社会经济的发展和健康知识的普及，我国居民的盐摄入量总体呈逐年下降的趋势。基于2021年版《中国居民膳食营养指南科学研究报告》，2015年家庭烹调平均食盐摄入量为每人每天9.3 g，仍显著高于中国营养学会推荐的每日钠盐摄入不高于6.0 g的水平[7]。其中，在外就餐和外卖点餐增加了钠盐摄入量。

为简便起见，临床上常用24 h尿钠来评估钠盐的摄入，如24 h尿钠100 mmol/d（NaCl分子量为58.5 U，1 mol即为58.5 g，故100 mmol为5.85 g），则相当于每日钠盐摄入至少为5.85 g。事实上，我国居民的食盐摄入普遍较多，北京大学第一医院肾内科门诊针对慢性肾炎患者常规监测的24 h尿钠常达200~300 mmol/d，约相当于至少摄入钠盐12~18 g。

减少钠负荷可以增加AECI和（或）ARB降尿蛋白的效果[8]。除了教育患者限制钠盐摄入，也可以使用排钠利尿剂，如氢氯噻嗪。长期使用利尿剂可引起高尿酸血症，需引起重视并适当应对。

重视盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）降尿蛋白和众所周知，服用ACEI和（或）ARB抑制RAAS时可以出现逃逸现象。而加用MRA，可以进一步抑制RAAS活性，增强降尿蛋白效果，同时保护心肾功能[9]。目前我国常用的第一代MRA是螺内酯，选择性较低，除了抑制盐皮质激素受体，同时还有抑制雄激素受体的作用，导致男性乳腺发育、勃起障碍以及女性月经紊乱等不良反应。20世纪80年代上市的依普利酮是一种选择性的第二代MRA，国内尚未普遍应用。螺内酯和依普利酮均积累了一定的心肾保护证据，但二者可使相当一部分患者出现高钾血症，故限制了其临床的广泛应用。

事实上，经过与患者的沟通，临床上从小剂量开始，定期检查血清钾并关注乳腺增生的迹象，需要停用MRA的患者并不多，多数患者在ACEI和（或）ARB基础上加用小剂量的MRA可进一步降低尿蛋白，如有血钾升高还可加用小剂量排钠利尿剂如氢氯噻嗪，既可减少高钾血症的发生，也可加强降低尿蛋白的效果[9]。临床上需要患者密切配合，定期观察疗效和可能发生的副反应。

非奈利酮（Finerenone）属于选择性的第三代非甾体型MRA，其受体选择特异性高于螺内酯，而受体亲和力又强于依普利酮，这些特性使其可以以较低剂量达到与前两者相似程度的治疗效应，并避免了非特异性阻断性雄激素受体造成的不良反应。再者，螺内酯和依普利酮在肾脏组织中分布浓度更高，而非奈利酮几乎等量分布于心脏和肾脏组织中。该特性使其一方面具有更强的心脏保护作用，另一方面也是其导致高钾血症风险较低的原因之一[10]。

近年来的一系列临床研究均发现非奈利酮对糖尿病肾病患者具有降尿蛋白和保护心肾功能的作用。ARTS-DN研究提示，在RAAS治疗的基础上加用非奈利酮可以更有效地降尿蛋白，有望带来长期肾脏获益[11]。随后大型的FIDELIO-DKD研究发现非奈利酮可以延缓合并2型糖尿病的CKD患者肾脏病的进展，减少心血管事件的发生[12]。期待非奈利酮在非糖尿病的慢性肾炎患者中同样具有降尿蛋白、保护心肾功能的作用。

近年的一系列大型临床研究发现列净类药物，即SGLT-2抑制剂具有明确的降血糖作用之外的心肾保护作用，并被推荐用于糖尿病肾病的治疗[13]。在DAPA-CKD研究亚组分析中，罹患进展性IgA肾病的患者使用达格列净有效延缓eGFR的下降速度［-3.5比-4.7 mL/（min·1.73m2·年）］，同时尿蛋白也减少26%[14]。因此有理由认为SGLT-2抑制剂可以成为慢性肾炎，特别是IgA肾病患者降尿蛋白、延缓肾脏病进展的新型药物。

慢性肾小球肾炎，特别是IgA肾病是我国CKD的重要病因，防治重点是积极控制疾病进展的危险因素，即降血压和降尿蛋白。合理应用ACEI/ARB及限盐利尿可以使多数患者血压和尿蛋白达标。第三代选择性MRA和SGLT-2抑制剂有可能开启了慢性肾炎治疗的新纪元[15]。

参考文献（略）