历史照进现实 ——III期非小细胞肺癌免疫治疗的突破
2019-06-20 恩康 肿瘤资讯
“肺癌，医生这是真的吗？还有救吗？”泪眼模糊的患者急切询问着病情，医生也无奈地摇摇头，这是我们经常在影视上看到的桥段。然而随着肺癌治疗方案的进展，尤其是免疫治疗的巨大进步，这种状况出现了可喜的改变。
自1809年，伊夫莱姆·麦克道尔开启人类手术治疗肿瘤的先河，如今手术治疗已经成为早期癌症和未转移癌症最有效的治疗手段。在其后的近百年的1895年，用镭和X射线来治疗癌症，拉开了肿瘤放疗的序幕。20世纪40年代，曾经在二战时期令人惊惧万分的生化武器芥子气，无意中打开了人类用化学药物治疗肿瘤的大门。
在18世纪，如果人脸上长“痘痘”（天花），高热是件很恐怖的事情，1.5亿人因天花死去。现在我们对于天花都略显陌生，甚至鲜有听见这个名词，因为对于天花，我们有了特效药——疫苗。看看我们的上臂，往往可以看到疫苗接种留下的小菊花般的痕迹。19世纪80年代初，一名反复发作的恶性肉瘤患者在手术过程中不幸意外感染了化脓性链球菌，当时没有抗生素，只能依靠自身的免疫力对抗病菌。然而在经历几次高热后的煎熬，患者不仅感染出现缓解，连其反复发作的恶性肉瘤也神奇地消失了！这正式开启了人类肿瘤免疫治疗的篇章。自此之后出现了形形色色通过增强自身免疫功能来清除肿瘤细胞的技术——非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法。然而，疗效不佳。
对于癌症，发病率近年来大幅增高，肺癌发病率一直稳居第一位，对于那种不能痛痛快快手术干净切除的局部晚期（III期）的非小细胞肺癌肺癌患者，治疗方案经过无数的争议。III期非小细胞肺癌可分为“可切除”和“不可切除”，确定哪种患者接受手术治疗很复杂，潜在可切除肿瘤需要经过专家小组评估。对于无法手术的III期非小细胞肺癌，这类属于最有争议最富有挑战性的一类疾病，人们使用不同的药物组合，使用不同的放化疗结合的次序，甚至放化疗之后进行化疗药物的维持治疗，对于生存率的提高没有显着意义，同步放化疗是1990年以来的标准治疗方案。
免疫治疗的研究没有停歇，一直在暗潮涌动，不断取得突破。早在1987年，法国科学家发现了一类表达于T细胞表面的蛋白CTLA4，接种了肿瘤细胞的小鼠注射CTLA4抗体后，小鼠体内的肿瘤完全消退。免疫检查点抑制剂的雏形由此诞生。 1992年，PD-1被发现；1999年，PD-L1的发现与 CTLA4一起构成了免疫检查点蛋白家族。2015年4月，一名多次复发转移的溃烂性黑色素瘤女性患者，接受CTLA4抑制剂与PD-1抑制剂联合注射的3周后，巨大的肿瘤令人瞠目结舌地迅速消退了，引起巨大的轰动。随后，其在众多癌种治疗也取得惊人疗效。
2017年，近30年时间的流逝，III期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究（PACIFIC）治疗非小细胞肺癌研究结果呈现世人。此研究共入组了713例III期非小细胞肺癌患者，采用同步放化疗之后序贯免疫靶向药Durvalumab的治疗模式。预期到治疗效果惊人，患者按2：1比例随机分组至Durvalumab组与安慰剂组，使用Durvalumab的患者的疾病控制时间达到了17.2个月，是对照组的3倍有余，患者3年总生存率达到了惊人的57%。美国及欧洲的指南根据这一结果强烈推荐在III期非小细胞肺癌根治性放化疗后联合Durvalumab巩固治疗。
为什么会取得如此的疗效？原来同步放化疗后会引起肿瘤局部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平台。放疗可以上调肿瘤组织的PD-L1表达。放疗和PD-L1抑制剂的联合应用，可以达到协同效应，优于单纯放疗或免疫单药治疗。Durvalumab可以逆转免疫抑制，提升系统抗肿瘤效应。免疫治疗联合放疗最大的担心是放射性肺炎的增加，单药治疗后出现了间质性肺炎病例，但最新的研究证实放疗加免疫并不增加严重放射性肺炎的发生率。
免疫检查点抑制剂的研究者获得了诺贝尔奖，这是实至名归的褒奖。将来电视中的桥段可以如此设计“医生我得了肺癌，怎么办呀？”“没关系，按时用药，它不会影响您的正常工作生活的” 。
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