益生菌竟成癌症帮凶？Cell子刊：常见益生菌之一的它，或能抑制肿瘤免疫，促进癌症生长

提到益生菌，相信大家对此并不陌生。生活中最常见的莫过于酸奶、乳酸菌饮品等，甚至有些人会主动去购买一些益生菌补剂。

但一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——有些观点极端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等等，听上去神乎其神；但此前，首医校长饶毅曾声称“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”，在他看来现在市面上推出的益生菌多少有些“一无是处”了。

客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些“偏激”。

益生菌，从其名字便可以看出，是一类有益于宿主健康的菌群。更详细来看，依据《益生菌于健康专家共识》中给出的定义，益生菌是指当给予一定数量时，能够给宿主带来健康益处的活的微生物。它们具有预防和改善腹泻、促进肠蠕动和营养物质吸收、调节免疫力等多种功能。

所以，饶毅校长怒踩的并非是益生菌“本身”，而是市售益生菌产品。

但近日来自多伦多大学的研究团队却颠覆性地发现，常见益生菌之一的乳杆菌能将膳食中的色氨酸代谢为吲哚，增加肿瘤相关巨噬细胞的活性，从而抑制肿瘤免疫，促进胰腺导管腺肿瘤的生长。该研究发表在Cell子刊Immunity上。

万万没想到，鼎鼎大名的益生菌乳杆菌，竟成了肿瘤的帮凶？这其中有何缘由呢？

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.006

微生物能够促进或抑制癌症，并非新闻。先前的人群试验显示，长期胰腺导管腺癌（PDAC）的幸存者中，微生物群多样性的增加，与存活率以及肿瘤微环境（TME）的免疫学特征有关。当将长期存活者的粪便微生物移植到小鼠模型中，能够减少其肿瘤的大小。

基于这些发现，研究者开始思考：在PDAC的发生过程中，是否有微生物发挥了作用？

为了回答上述问题，第一步需要探明的是：PDAC究竟是如何发生的。

通常来看，巨噬细胞属于免疫细胞的一种，参与先天性免疫和细胞免疫。但肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）则是另一回事，先前的研究发现，肿瘤组织中浸润的巨噬细胞是PDAC免疫浸润的主要组成部分，为肿瘤生长提供了基质支持，甚至能发挥抵抗化疗的作用。

具体来说，研究者使用RNAseq比较了肿瘤内巨噬细胞和普通巨噬细胞的转录组差异后，发现：与正常巨噬细胞相比，PDAC TAM有880个基因的表达出现了增加，包括原肿瘤基因Arg1、Nos2和Cd274等。

除此之外，多组学基因富集分析（iGSEA）显示，TAM中芳香烃受体（AhR）活性明显增加，其中AhR响应基因Cyp1b1的表达也有所增加。AhR是色氨酸代谢产物的传感器，也是一种有效的免疫调节剂。

巨噬细胞中敲除AhR导致PDAC TME中TAM和CD8+ T细胞的炎症极化

研究者定位到了在PDAC的发生过程中发挥着极为重要作用的一员大将——AhR。

AhR是TAM前肿瘤表型的关键驱动因素，具有免疫调控作用，是抑制肿瘤免疫、促进腺癌生长的关键因素。

相反，在AhR缺陷小鼠中，有416个基因的表达出现了变化，包括Arg1和Ido1的表达减少，即免疫调节转录特征下降；Il1b、Gzb和MHCII基因表达的增加，意味着更高的促炎性。此外，当TAM缺乏AhR的情况下，T细胞激活增加，小鼠的肿瘤重量和侵袭性腺癌程度均出现了下降。

由此可见，TMA缺乏AhR能够有效减少多个PDAC肿瘤模型的负担，生存曲线也显示AhR缺陷小鼠具有更好的存活情况。

AhR的药物抑制促进了TME的炎症，改善了对免疫治疗的反应

定位到AhR之后，下一件更重要的是，便是找到TME中激活AhR的源头。

由于AhR是哺乳动物和细菌代谢氨基酸Trp所产生配体的受体，于是研究者重点探究了这些途径，试图从其中找到一丝端倪。

考虑到乳酸杆菌是肠道共生菌，具有通过Trp代谢产生吲哚的能力，那么乳杆菌是否会在AhR发挥作用的过程中发挥特定的作用呢？

有意思的是，研究者发现，在使用抗生素氨苄西林（Amp）的情况下，乳杆菌受到明显抑制；与此同时，小鼠体内的肿瘤重量也有所减轻。具体来说，Amp处理下，TAM中AhR反应基因（Cyp1a1、Cyp1b1和Cyp1a2）表达明显减少，即AhR转录活性受到抑制。

简而言之，使用Amp抑制乳杆菌后，有效提高了细胞中的免疫应答效果，从而抑制了肿瘤的生长。

产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（1）

紧接着，研究者测试了4种常见乳杆菌促肿瘤生长的作用力。结果显示，L. reuteri和L. murinus能够产生吲哚乙酸（IAA）和吲哚乳酸（ILA），这两种产物均能激活AhR，发挥促肿瘤的作用。其中，L. murinus的效果更为明显。

于是，研究者在植入PDAC肿瘤前采用L. murinus灌胃了无菌小鼠。结果不出所料，与对照组相比，灌胃L. murinus的小鼠有着更大的肿瘤，可见L. murinus促进了PDAC肿瘤的生长。深层原因在于，L. murinus的存在增加了AhR活性，甚至促进了促癌基因Arg1、Ido1和Il10的表达。

产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（2）

总结来说，肿瘤相关巨噬细胞的AhR活性主要依赖于吲哚，而乳杆菌能将膳食中的色氨酸代谢为吲哚。比如，常见的乳杆菌L. murinus不仅会促进肿瘤生长和抑制肿瘤免疫，甚至还会增加部分促癌基因的表达。

当然，也不必把益生菌一棒子打死。本研究是给大家提了个醒，非必要情况下不用补充益生菌。益生菌不一定等价于健康，可别聪明反被聪明误啦！

参考资料：

[1] Hezaveh K, Shinde RS, Klötgen A, Halaby MJ, Lamorte S, Ciudad MT, Quevedo R, Neufeld L, Liu ZQ, Jin R, Grünwald BT, Foerster EG, Chaharlangi D, Guo M, Makhijani P, Zhang X, Pugh TJ, Pinto DM, Co IL, McGuigan AP, Jang GH, Khokha R, Ohashi PS, O'Kane GM, Gallinger S, Navarre WW, Maughan H, Philpott DJ, Brooks DG, McGaha TL. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022 Feb 8;55(2):324-340.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006. PMID: 35139353; PMCID: PMC8888129.