NEJM：内镜逆行性胰胆管造影与胆源性胰腺炎
2014-01-13 luyifl dxy
病例简介 患者男性，74岁，因突发上腹疼痛持续6小时入院。体查：HR 114次/分，BP 140/90mmHg，R 20次/分，T 37.6℃，SO2 92%。实验室检查：血淀粉酶1270U/L（正常：19~86）；血脂肪酶6430U/L（正常：7~59），这些结果都支持急性胰腺炎的诊断。其他实验室检查结果：HCT 47%；WBC 18 x 109 个/L；血钙2.0mol/L；ALT：29
病例简介
- 患者男性，74岁，因突发上腹疼痛持续6小时入院。
- 体查：HR 114次/分，BP 140/90mmHg，R 20次/分，T 37.6℃，SO2 92%。
- 实验室检查：血淀粉酶1270U/L（正常：19~86）；血脂肪酶6430U/L（正常：7~59），这些结果都支持急性胰腺炎的诊断。
- 其他实验室检查结果：HCT 47%；WBC 18 x 109 个/L；血钙2.0mol/L；ALT：295IU/L；AST：221 IU/L；AKP：217 IU/L；BIL：15.4μmol/L；BS：13.3mmol/L；BUN：16.8mmol/L；Scr：114.9μmol/L。
- 腹部超声结果：胆囊结石，胆总管直径6mm、未发现结石。
胆源性胰腺炎通常病情较重，接诊医生一般首先考虑支持治疗，但也会根据患者的病程决定是否需行内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)检查。
临床问题
急性胰腺炎是世界上较常见的疾病之一，仅在美国每年报道的例数就达240,000例，大多数轻型胆源性胰腺炎患者经过保守治疗可以快速恢复，然而，一部分患者可能会产生严重的并发症而进展为重型胰腺炎。
目前有多种评分系统来判断胰腺炎的严重程度，有助于确定将患者收入普通病房或者重症监护室。其中，Ranson评分和急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ最为常用。然而，由于重型胰腺炎的发病率较低，这些评分系统对于器官衰竭和严重并发症的阳性预测值并不高（43%~49%）。本文的研究团队在治疗急性胰腺炎时没有使用正规的评分系统。
急性胰腺炎的病死率为5%，而重型胰腺炎的病死率则达20%~30%。进展至多器官功能障碍（MODF）的患者死亡风险更高。据一项研究表明，其病死率达50%。胰腺炎发病后的前两周内的死亡原因多为全身炎症反应综合症（SIRS）和多器官功能衰竭（MODS），而晚期则主要死于坏死性胰腺炎的并发症。
病理生理过程及治疗
胆源性胰腺炎的发病机理仍未明。一些研究表明，结石可能压迫远端胆管和胰管之间的组织进而导致胰管阻塞，或者引起共同通道（Vater壶腹）阻塞使胆汁反流入胰管（见Figure1A）。这两种机制都可能导致胰管压力增高。
胰管阻塞将导致胆汁、胰液反流，胰管高压和腺泡细胞的异常分泌，并进一步导致胰管损伤、胰酶释放至腺体间质内，使胰腺自身消化从而触发胰腺炎。并非所有伴胰管阻塞的慢性胰腺炎患者都会急性发作，因此，“急性”堵塞可能是急性胰腺炎发生的重要因素。
为什么某些患者的胰腺炎可以顺利恢复而某些却快速进展为重型胰腺炎？其答案尚不明。一项关于人为造成负鼠胰管阻塞的试验表明，如其同时存在胆汁和胰液的反流，胰腺坏死将更为严重。另一方面，一小部分人群的胆胰共同通道较长，如果它是发生胆汁反流的重要条件的话，或许这两点能够解释为什么重型胰腺炎只在一小部分胆石症患者中发生。
胰管梗阻的负鼠，即使采取手术方法阻止胆汁反流，它们也还是会发生胰腺炎。但是，在生理状态下，如果将胆汁灌注入狗的胰腺中并不能使其诱发胰腺炎。
不考虑刺激性因素，50%以上的急性胰腺炎与直径≤5mm的小结石从胆道排出有关。85%~95%的急性胰腺炎患者粪便中能发现结石，这在活动性胆结石（不伴胰腺炎）患者中的比例为10%。分析20世纪80年代胰腺炎患者的手术病例可发现，入院后48小时内接受手术治疗的患者中，63%伴胆管结石，78%伴壶腹结石。
曾经有人提议，早期经ERCP行括约肌切开术（EST）、取出梗阻结石有助于改善胰腺炎病程（见Figure1B和1C）。事实上，胆汁引流对于某些患者至关重要。然而，不同的临床研究结果显示ERCP在胰腺炎中的价值各异，因而，内镜医师面临的问题是如何选择那些能够从ERCP、EST获益的患者。
胆源性胰腺炎中内镜逆胰行胆管造影(ERCP)检查
临床证据
ERCP在急性胆源性胰腺炎中的作用及实施时间一直备受争议，许多研究专门就此问题展开讨论，如早期行ERCP伴与不伴EST的效果比较、单纯保守治疗与保守治疗联合ERCP的效果比较等。
这些研究中，施行ERCP的时间、纳入标准、胆源性胰腺炎的诊断方法及严重程度的评估方法都不一，结果也不统一：某些研究证实，一些经过选择的患者行ERCP能改善病情；而另一些研究则表明，ERCP对于不同严重程度的患者无效甚或有害。
目前已有6篇meta分析和系统评价对这些临床研究进行归纳总结，这些文章由于评价方法和制定的标准不同，其纳入的文章也不同。不过，共同结论是，在伴有胆管炎或胆道梗阻的情况下，早期（入院后24~72小时内）行ERCP能减少死亡率或局部及全身并发症；反之亦然。
临床应用
考虑到大部分胆源性胰腺炎患者，无论病情轻重都不能从ERCP中获益，需严格控制ERCP的适应证：
1、24~48小时内急性发病的患者，同时伴胆管炎的症状或体征（如发热、黄疸、败血症等）或伴持续胆道梗阻（结合胆红素＞86μmol/L）；
2、患者病情恶化（疼痛加重、白细胞下降、生命征改变）或伴肝病酶学改变；
3、影像学检查（腹部超声、CT）提示存在胆总管结石。绝对禁忌证有身体状况不稳定导致不能使用镇静剂，相对禁忌证有手术后解剖学改变使内镜无法到达十二指肠大乳头及严重凝血功能障碍（详见table1）。
重症胆源性胰腺炎患者ERCP适应症和禁忌症
当决定对患者实行ERCP后，有几点必须注意。胆管炎和胆道梗阻患者通常伴维生素K吸收障碍，必须检查及纠正患者的凝血功能。国际标准化比值（INR）最好≤1.5，血小板要求≥75*109 个/L，特别是在需行EST时。由于在急性胰腺炎患者中，防止血容量减少有助于改善病情，因此入院后第一个24小时内需保证至少250mL/h的静脉液体输入。
患者应禁食（肠内营养应在ERCP术前6~8小时停止），如若合并胆道梗阻，应术前给予预防性抗生素治疗。由于与ERCP操作相关的感染通常与革兰氏阴性杆菌有关，通常建议使用喹诺酮类和头孢菌素类药物。
ERCP需要X线透视检查来显现管道结构，该操作可以在放射科或者具有独立透视检查单位的内镜中心进行。操作时，患者取俯卧位，有时（如极度肥胖、伴大量腹水、腹部损失或引流的患者）也取左侧卧位甚至仰卧位。操作间内的工作人员包括内镜医师、麻醉师、放射科医师和一名护士。
ERCP主要利用十二指肠侧视镜进行操作，内镜中的器械通道允许导管、括约肌切开器及其它辅助器械的通过，另外，还有调节角度钮以调节进镜角度。操作人员将内镜经口插入十二指肠降段，试着向胆道内插管，插管时应谨慎，注意不要或只少许进入胰腺。如需行EST，则通常在导丝引导下进行。
插管成功后，向胆管树注射造影剂，其影像即显示在荧光屏上。如怀疑有胆管炎，应先抽吸胆汁再注入造影剂以助于胆道减压和减少感染播散的机会。胆汁可做培养或药敏实验从而选用敏感抗生素。
如术中发现结石，需用乳头切开刀切开括约肌，切开时主要依赖于刀丝的作用。首先向刀丝施加一定张力，使它在导管尖端弯曲从而有利于调整。然后，护士通过切开器手柄的牵引作用改变刀丝松紧度，同时内镜医师通过脚踏板控制电切刀，逐步切开。
中小型结石（直径≤1cm）通常可以借助球囊的拖拉作用取出，较大结石则需要通过网篮取出。有时可能会出现嵌顿的结石从胆总管开口处突出一部分的情况，有经验的内镜医师可能会使用针刀，因其采用短的、暴露的刀丝，可直接切开结石嵌顿部位，取出结石。其它的先进技术还包括碎石术和球囊扩张术等。
在某些情况下，ERCP术中放置支架可能有利。如一次操作不能将结石全部取出、同时伴有胆囊结石、胆管结石且近期不考虑行胆囊切除术、胆管炎急性发作期等，放置支架都有利于胆汁引流。当然，仍需再次行ERCP将支架取出并清理残余结石。
ERCP操作时间从20分钟到1小时不等，主要由插管难易、结石数目及形状、内镜医师的水平及其他因素决定。操作完成后，患者被送到恢复区并对其监测，主要观察项目有心肺功能状况及有无操作相关并发症产生。当确保患者安全后（术后1~2h），将患者送入病房继续护理。
如术中未能发现胆管结石而临床上又高度怀疑结石可能，可根据经验行EST。微小结石在X线下常不能发现，但它同样可能会导致严重的胰腺炎。另外，急性胆源性胰腺炎不适宜马上行胆囊切除术，同时对于那些年龄过大、身体状况较差或孕妇不宜行手术治疗的患者，EST能防止胆源性胰腺炎的复发，并且不会出现操作相关并发症。
ERCP的设备和住院花费根据不同机构而异。根据2012年美国联邦医疗保险规定，ERCP、EST和取石术支付给医师的费用为568美元，如放置支架需再次行ERCP将其取出或再次清理结石，则提高至651美元。医疗保险还支付大约350美元的麻醉费用、600美元的恢复室费用及250美元的药费。
并发症
胰腺炎是ERCP术后最常见的并发症，在低风险病人中（单纯的胆囊、胆总管结石）的发生率为2%~8%。考虑到急性胆源性胰腺炎患者进行ERCP可能导致胰腺炎恶化，致使ERCP直到20世纪80年代才作为治疗措施引入。
Neoptolemos等人首先报道了内镜专家可在急性胆源性胰腺炎患者中安全地进行ERCP操作，但这些随机试验都没有将ERCP术后胰腺炎作为一项操作并发症来研究，可能与其难与已存的胰腺炎鉴别有关。
ERCP相关的其他并发症包括出血（特别在EST后）、胆管或肠道穿孔、感染、心肺功能障碍等。其中，出血和壶腹周围部位穿孔几乎只在EST中出现。然而，即使未行EST，导丝引起的胰管、胆管或两者同时穿孔及十二指肠镜或其他器械引起的小肠穿孔（特别是在手术后解剖学改变时）也时有发生。
有5项临床试验表明，ERCP术后出血的发生率在早期行常规ERCP和行保守治疗的患者中无统计学差异。有2项试验研究了ERCP术后穿孔的发生率，幸运的是，研究人群中无穿孔发生。
Folsch等的研究表明，ERCP组患者较保守治疗组患者呼吸衰竭的发生率高：11.9% VS 4.5%，OR 5.16。尽管低氧血症在胰腺炎患者中较常见，但其他研究并没有显示早期ERCP会导致呼衰，Folsch与其他研究产生差异的原因尚不明确。
尚未明确之处
早期的meta分析提示重型胆源性胰腺炎患者能从ERCP中获益，然而，后面的系统综述表明只有伴胆管炎的患者才能获益。不伴黄疸的胆源性胰腺炎患者行超声内镜（EUS）、MRCP等检查能十分准确评估胆囊结石、胆总管结石的存在与否，有利于指导ERCP的正确应用。
事实上，在没有明确证据提示胆管结石之前，内镜医师越来越倾向于先行EUS、再行ERCP，此时，患者只需麻醉一次。EUS和MRCP功能如此强大，因此仍需更多试验验证其能否取代胆囊切除术中胆管造影的地位。
是否所有胆囊结石和胆源性胰腺炎患者接受EST后都应行胆囊切除术也仍是一个争议话题。在一项随机试验中，120名接受ERCP、EST取石的患者被分为两组，一组在操作后六周内行腹腔镜胆囊切除术（LC），另一组继续保守治疗。
保守治疗组的患者胆道相关事件发生率更高，有时需紧急ERCP治疗，且术后并发症发生率、住院时间也更高、更长。我们建议，胆管结石清除后具备手术条件的患者应行LC。如早期未行ERCP、EST，当急性症状缓解后宜立即行手术治疗，术中需进行胆管造影——特别是对于未实行EST的患者。
胆囊切除术后患者如若发生急性胆源性胰腺炎，需考虑是否行ERCP检查。如果患者腹痛不缓解、肝病酶学指标持续上升，可以考虑直接行ERCP检查；如果患者逐渐恢复，且酶学指标好转，可以行MRCP或者EUS检查，只有发现胆囊胆总管结石才考虑行ERCP。
指南
英国2005年发布的指南支持对入院后72小时内的重型胆源性胰腺炎患者行ERCP。然而这些指南都是根据早期的随机试验和Sharma、Howden及Ayuba等人的系统综述制定的。像上面指出的一样，之后的研究提示ERCP只在伴胆管炎患者中获益。
2007年美国胃肠病协会（ACG）发表声明，ERCP在重型胰腺炎患者中的作用仍有争议，急诊ERCP（入院后24h内）被推荐于应用在伴胆管炎患者中，如高度怀疑胆管结石则推荐行早期ERCP（入院后72h内）。
最近的ACG指南建议，对于伴有反复发作的胆管炎患者应行急诊ERCP，而对于大多数无持续胆道梗阻证据的患者来说，ERCP是不必要的。
建议
病例中患者为74岁的老年男性，血清ALT 295U/L（是正常上限值的7倍）且腹部超声发现胆囊结石，高度提示胰腺炎为胆源性，提供的临床资料暂不支持并发了上行性胆管炎或胆道梗阻（血清胆红素水平正常，胆管无扩张）。
治疗上，该患者需大量静脉输液并给予静脉镇痛药和止吐药。对于该患者，我们暂时不会行早期ERCP，但如其症状恶化，特别是出现肝病酶学指标下降且同时发现有胆总管结石时，应执行EST。为了减少将来胆道相关事件的发生率，我们建议患者此次住院过程中，若无手术禁忌症，一旦胰腺炎缓解即行胆囊切除术。
原文出处：
Evan L. Fogel,Stuart Sherman.NEJMct1208450" target="_blank">ERCP for Gallstone Pancreatitis.N Engl J Med 2014; 370:150-157January 9, 2014DOI: 10.1056/NEJMct1208450
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