【协和医学杂志】超长效镇痛药物的研发与转化

超长效镇痛药物目前尚无明确的药效时长定义。既往开发的长效镇痛药物单次用药后药效持续时间均不超过24 h，因此本文定义单次使用后药效时长可持续至24 h的镇痛药物为超长效镇痛药物。

依据药物作用机制，镇痛药物可分为两类：阿片类及非阿片类。

阿片类药物作为罂粟碱的衍生物，虽然可有效缓解急、慢性疼痛，但其存在潜在的成瘾、耐受及其他副作用，因此指南建议阿片类药物的使用应充分权衡利弊后遵从使用最小剂量、最短疗程的原则。正因如此，阿片类药物较为谨慎地被用于超长效镇痛药物的研发中。

非阿片类药物，如局麻药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（NSAIDs)等，因药效时长有限，即使长效药物也需每12小时服用1次以维持镇痛效果。但相较于阿片类药物，非阿片类药物的安全性更高，因此成为超长效镇痛药物的主要研发对象^[1]。本文简述超长效镇痛药物的研发策略，并以缓释镇痛药物为例，介绍缓释药物载体在镇痛领域的研发进展及产品转化现状，以期为超长效镇痛药物领域后续研究提供参考和借鉴。

1 超长效镇痛药物研发策略

1.1 药物结构的修饰

通过对已有镇痛药物增加化学键结构，以减慢其在体内的代谢速率，可进一步延长镇痛时间。那布扶林作为一种部分μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，相较于阿片类药物，镇痛效果充分，同时毒副作用更小，但那布扶林的药效仅能持续4～6 h。癸二酰双那布扶林酯，作为那布扶林的前药，通过酯键将两分子那布扶林与葵二酸结合，形成对称结构（图1），通过肌肉注射，该亲脂性成分在局部缓慢吸收入血，而在血液环境中酯酶可快速分解其酯键，释放那布扶林，是全球首个药效可长达7 d的长效镇痛药物。

图1 癸二酰双那布扶林酯化学结构示意图

2017年，癸二酰双那布扶林酯获批进入中国台湾市场。2020—2023年，其相继进入新加坡、泰国、马来西亚、乌克兰，获得相应专利保护。但其在中国大陆的临床试验尚未有可靠进展公布^[2-3]。同理，在那布扶林化学结构上增加苯甲酸基团、乙酰水杨酸基团或邻氨基苯甲酸基团，生成新的前药同样实现了更好的生物利用度和更长时间的镇痛效果^[4-5]。

局麻药衍生物的开发同样受到了极大关注，也获得了巨大进展。2020年，以“超长效局麻药”专利许可及项目合作开发为主旨的医药合作协议在国内首次将超长效局麻药成功转化^[6]。两项专利名称均为“一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途”，以利多卡因的季胺类衍生物QX-314为基础，将其化学结构进一步修饰，从而得到了一类作用时间长、选择性好、神经损伤更小、安全性更高的超长效局麻药^[7-8]。该类药物在大鼠坐骨神经阻滞模型中实现了大于24 h的局部麻醉作用，同时感觉神经阻滞时间比运动神经阻滞时间延长超过5 h；在大鼠皮下浸润模型中产生了大于24～40 h的局部麻醉作用。

而针对新镇痛靶点的药物N-001也具有显著延长镇痛时间的效果。N-001是一种蛋白镇痛药，其作用于感觉神经元，通过抑制动作电位扩布过程中肌动蛋白的重构，起到抑制急性疼痛的作用。在大鼠足底切开模型中，单次注射N-001后镇痛效果可维持3 d^[9]。

1.2 佐剂的使用

局部佐剂的使用可减缓药物的吸收，或与镇痛药物起到协同作用，从而增强镇痛效果。如利用肾上腺素收缩局部血管的作用可减缓局麻药的吸收，延长镇痛时间^[10]。而右美托咪定作为α2肾上腺素能受体激动剂，可通过抑制C纤维和Aδ纤维的动作电位产生，增强局麻药对钠离子通道的抑制作用，减少肾上腺素、P物质及神经递质的分泌和释放，与单独使用局麻药相比，可显著延长镇痛时间^[11]。

此外，地塞米松、曲马多、镁剂等均可作为局麻药的佐剂，通过抗炎、调节神经递质及离子通道等机制协同延长其镇痛效果^[12-13]。既往研究发现，使用碳酸氢钠的碱化作用可加快局麻药的镇痛起效速度，但鲜观察到其可延长局麻药的镇痛时间^[13]。随后有研究发现，碱化布比卡因可一定程度延长布比卡因的镇痛时间，提示碳酸氢钠可用于缓释局麻药的开发^[14-15]。

1.3 缓释载体的应用

除单次用药外，临床还尝试使用局部置管，通过外置药物泵持续泵注等办法以降低患者的疼痛及阿片类药物的用量^[16]。但外置电子药物泵常需在医疗机构使用，同时长期置管存在出血、感染等风险^[17]。若在局部替代植入缓释载体，搭载一定量的镇痛药物，通过载体的崩解缓慢释放镇痛药物，同样可达到持续泵注的效果，且能够避免携带电子药物泵及局部置管带来的风险。因此，关于缓释药物载体的研究相继涌现并得到了充分发展。

缓释药物载体常通过包裹、结合等方式搭载相应药物。随着缓释载体材料的崩解，其所搭载的药物随之释放，从而达到延长药物作用时间的效果。缓释载体通常使用生物可吸收材料，如脂质体、多聚体、介孔硅、纳米金等。其可起到简单释放药物的效果，亦可辅助药物靶向，如肿瘤靶向、神经系统靶向等。随着药物载体生产工艺的成熟，其应用范围也随之拓展。近20年来，缓释药物载体在镇痛领域兴起，为延长镇痛药物疗效提供了全新思路。

2 缓释镇痛药物研发现状

2.1 脂质体

脂质体局麻药是最先广泛进入大众视野的缓释镇痛药物。脂质分子包含一个亲水性的“头”及一个疏水性的“尾巴”，其在水溶性环境中，会自发形成囊泡状结构，将疏水性尾巴“藏”在囊泡中，从而形成脂质体。根据脂质体分子层数，可分为单层脂质体和多层脂质体；根据脂质体囊泡数量，可分为单囊脂质体和多囊脂质体（图2）。

图2 脂质体结构示意图

A.单层脂质体（单囊脂质体）；B.多层脂质体；C.多囊脂质体

脂质体可呈微米和纳米级别，其药物释放常通过渗透、脂质体重构及脂质体崩解完成。而脂质体重构过程常伴随药物的大量释放，而多囊脂质体的出现则有效解决了这一隐患^[18]。

除传统脂质体外，脂质体的表面修饰常可进一步延长局麻药缓释时间。既往研究常使用聚乙二醇（PEG）对脂质体进行表面修饰，以提高其稳定性、生物相容性，躲避体内巨噬细胞的识别，以延长其药物缓释时间^[18]。而在Lin等^[19]的研究中，聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（PMPC）被用于对脂质体进行表面修饰，所得到的PMPC脂质体相较于PEG脂质体，在小鼠膝关节腔内的存留时间提高了4～8倍。随着脂质体镇痛药物的不断发展，未来将有更多此类药物逐渐进入临床研究阶段。

除实验室研究外，脂质体镇痛药物的产品转化也在持续进行中。Exparel是由美国Pacira Pharmaceuticals利用DepoFoam技术生产出的含有布比卡因的多囊脂质体局麻药。其也是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的超长效局麻药，利用多囊脂质体对布比卡因的逐级释放，相较于共轴脂质体或单层脂质体，缓释效果更加持久且稳定，可在局部浸润及肌间沟臂丛神经阻滞中维持镇痛时间长达72 h^[15]。虽然有研究证明Exparel在其他途径的神经阻滞（如收肌管阻滞）中同样能起到安全的超长镇痛效果，但自2018年肌间沟臂丛阻滞这一适应证被批准至今，Exparel尚未在新的阻滞类型中被批准^[20]。

另一方面，Exparel的有效性也因相关文章的质量问题而饱受争议^[21]。最近，在Nguyen 等^[22]发表的荟萃分析中，Exparel相较于长效局麻药，疼痛缓解效果有限，在疼痛持续的第24 h及72 h,疼痛评分仅分别降低0.9分及0.7分（以10分计量）。在国内，首个脂质体微球缓释镇痛制剂，注射用RF16001（由工程研究所生化工程国家重点实验室马光辉院士团队与宜昌人福药业合作开发）在2021年获得国家药品监督管理局颁发的《临床试验批准通知》^[23]。而在2022年，国家药品监督管理局也通过了江苏恒瑞医药股份有限公司关于仿制药布比卡因脂质体注射液的上市申请（批准号：CYHS2101068）。此外，2021年绿药集团宣布国内首个罗哌卡因脂质体混悬液LY09606获得国家药品监督管理局药品审评中心批准开展临床研究^[24]。

2.2 多聚体

多聚体作为化学键连接构建的高分子，因单体间化学键的连接，化学性质更加稳定，因此相较于脂质体，可显示出更持久的缓释效果。多聚体的材料来源较为广泛，包括天然多聚体（如多肽、蛋白、透明质酸等）和人工合成多聚体[如聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸羟基乙酸（PLGA）、PEG等]。多聚体缓释药物载体的形态也较为多样，涵盖了从纳米颗粒、水凝胶到纳米纤维、薄膜等多种类型的缓释载体^[18]（图3）。

图3 多聚体结构及形态示意图

A.聚乳酸羟基乙酸；B.纳米颗粒；C.纳米纺丝；D.纳米凝胶

Wang等^[25]使用超声乳化的方法制备出含有布比卡因的PLGA纳米颗粒，利用多聚体纳米颗粒更加持久的缓释作用，在体外条件下实现了大于30 d的超长效缓释，同时在小鼠背根神经节压迫模型中实现了长达14 d的长效镇痛效果。

He等^[26]利用静电纺丝技术制备出含有盐酸布比卡因的PLGA纳米纺丝，进一步加工成薄膜，在体外条件下同样实现长达30 d的超长效缓释，在大鼠足底切开模型中实现长达7 d的镇痛效果，同时该研究验证了将PLGA缓释盐酸布比卡因与局部浸润利多卡因结合镇痛的安全性，进一步证实了多聚体相较于脂质体稳定安全的优势（Exparel使用后96 h内需避免使用其他局麻药^[27]）。

Zhang等^[28]使用PLA-PEG-PLA制备的温敏水凝胶搭载部分碱化的布比卡因混合物，该药物缓释体系在室温下呈液态，可通过注射进入体内，在体温下转化为半固态的凝胶。在体内，水溶性的盐酸布比卡因将快速释放，起到早期快速充分镇痛目的，而碱化的布比卡因则在载体不断崩解，降低内环境pH的过程中逐渐释放，起到缓释镇痛的效果。该体系相较于盐酸布比卡因注射液，镇痛时间延长了7倍，在大鼠模型中获得了持续3 d的镇痛效果。

多聚体缓释载体不仅可延长传统镇痛药物的镇痛时间，还为有潜在应用价值但风险较高的镇痛新药提供了安全使用方法。Ji等^[29]利用Site-1钠离子通道阻滞剂(S1SCBs)与钠离子通道蛋白中两个多肽序列特异性结合的原理，通过编辑其疏水氨基酸，筛选出与S1SCBs结合率高的改良多肽序列，并利用改良后多肽序列的自组装特质，将搭载S1SCBs（河豚毒素、石房蛤毒素）的多肽序列制备成纳米纤维，通过S1SCBs与多肽的特异性结合以实现对其的缓释，延长神经阻滞时间并降低药物毒性，在大鼠模型中实现了长效且安全的镇痛效果。

基于多聚体的缓释镇痛药物目前较少进入临床应用，但大多正处于积极转化阶段。2020年由美国FDA批准上市的XARACOLL是由Innocoll Pharmaceuticals开发的基于可吸收胶原蛋白的植入物。该植入物搭载了盐酸布比卡因，可直接作用于手术部位，能够实现局部长达24 h的超长效镇痛，适应证为开腹腹股沟疝修复术^[30]。

2.3 其他缓释系统

2.3.1 SABER

SABER（sucrose acetate isobutyrate extended release）是一种贮库型长效注射技术，由DURECT公司基于酯化的糖类衍生物乙酸异丁酸蔗糖开发，通过局部注射后粘度增加，在注射部位形成局部原位贮库，并实现药物的缓释。Innocoll Pharmaceuticals在此基础上开发了SABER-布比卡因，其在2021年由美国FDA批准上市，用于肌肉注射和局部浸润，也可在肩关节镜直视引导下注射于肩峰下间隙，镇痛效果可达72 h^[31-32]。

2.3.2 复合缓释系统

Guo等^[33]使用PLGA-PEG-PLGA水凝胶搭载布比卡因，并通过碳酸钙作为pH调节剂，使得体系的pH接近中性值，从而增加了布比卡因在PLGA-PEG-PLGA体系中的溶解度，以微结晶的状态均匀分散在水凝胶网状结构中。该体系成功让布比卡因的镇痛效果延长至44 h，同时显示出良好的生物相容性。

Zhang等^[34]则使用右美托咪定作为佐剂，将右美托咪定搭载在PLGA-PEG-PLGA水凝胶中，同时将含有布比卡因的PLGA微球与之混合形成复合缓释系统。水凝胶作为包裹物，以及其水溶性高的特征，将首先释放出其中的右美托咪定，利用右美托咪定α2受体激动剂的特征收缩局部血管，从而延长后期从脂溶性PLGA微球中释放布比卡因的局部作用时间，最终使布比卡因的镇痛效果延长至数日之久。

多类镇痛药物及缓释药物载体结合同样能起到超长效镇痛的效果。He等^[35]将PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶与PLGA静电纺丝结合，利用水凝胶搭载盐酸布比卡因，及脂溶性纺丝搭载对乙酰氨基酚，该体系在体外条件下实现了长达20 d的药物缓释。复合载体材料缓解了盐酸布比卡因和对乙酰氨基酚的药物突释，且达到了血浆药物浓度峰值的差异，即镇痛药物主要机制的切换。该体系在大鼠CCI模型中被证实可显著缓解慢性疼痛，并有望预防慢性疼痛的发生。

Li等^[36]使用脂质双分子层包裹PLGA纳米颗粒的核壳结构，分别搭载美洛昔康及布比卡因，实现了美洛昔康和布比卡因的先后释放，达到早期以美洛昔康缓释为主（48 h），而后期以布比卡因缓释为主（7 d）的效果。在大鼠足底切开模型中，该体系有效缓解了早期炎症反应，同时可调节局部pH，进一步增强了布比卡因的镇痛效果。

复合缓释系统的研究成果也在逐渐转化过程中，目前仍需要更多的临床研究不断努力扩大药物的应用范围。ZYNRELEF（HTX-011）是由Heron Therapeutics研发的缓释双作用局部止痛剂（DALA)。

该制剂使用Heron Therapeutics研发的Biochronomer多聚体材料，为第四代聚原酸酯，通过二醇和双烯酮的缩合反应合成，可通过表面侵蚀进行药物的缓慢释放^[37]。该体系搭载了美洛昔康及布比卡因，利用低剂量的美洛昔康调节局部炎症，维持生理pH，以进一步增强布比卡因的镇痛效果^[37-39]。

该缓释镇痛药物在2021年由美国FDA批准上市，用于软组织及关节周围的局部浸润，可实现长达72 h的镇痛效果。自2020年欧盟委员会批准ZYNRELEF上市许可以来，ZYNRELEF已在欧洲31个国家获得批准，用于中小型切口的局部浸润。2022年，ZYNRELE获批进入加拿大市场，用于腹股沟疝及全膝关节置换术的切口局部浸润^[39]。

3 小结与展望

延长镇痛药物的药效时长，不仅可充分缓解疼痛，且可减少用药频率，提高患者依从性，起到更好的镇痛效果。从使用佐剂，到修饰镇痛药物化学结构，延缓药物吸收及代谢，镇痛药物的药效得到了一定延长。而缓释药物载体的引进，则为延长镇痛药物药效时长提供了更加丰富的解决办法，也使得开发超长效镇痛药物成为可能。从最早期的脂质体，到多聚体，再到多类药物及载体材料的灵活结合，缓释药物载体在镇痛领域得以充分发展，这其中也涌现了诸如Exparel等令人振奋的上市产品，这些产品的研发和转化过程将为后续产品研发提供宝贵的经验和指导。

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