ESMO 2022：创新药物、创新疗法，精彩荟萃

1.930MO ：帕博利珠单抗和安慰剂在完全切除的 IB-IIIA 期 非小细胞肺癌 (NSCLC) 中PEARLS/KEYNOTE-091 的亚组分析

背景：

在 PEARLS/KEYNOTE-091 研究中，在 ≤4 个周期的辅助化疗后完全切除的 IB 期 (T ≥ 4 cm) 至 IIIA NSCLC (AJCC v7)患者中，pembrolizumab (pembro) 显著延长了ITT 人群 DFS 。PD-L1 TPS ≥50% 人群的 DFS 获益不显著（HR 0.82；P = 0.14）。此次为 PD-L1 亚组提供了更详细的结果。

方法：

符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配至 pembro 200 mg 或安慰剂组Q3W 。PD-L1 TPS <1% vs 1-49% vs ≥50% 是一个分层因素。双重主要终点是 ITT 和 TPS ≥50% 人群的 DFS。中位随访时间为35.6 个月。

结果：

在 1177 名随机患者中，39.5% 的患者 PD-L1 TPS <1%，32.2% 的患者为 1-49%，28.3% 的患者≥50%。在 ITT 和 TPS ≥50% 人群中，pembro 和安慰剂组的基线特征是平衡的。在 ITT 人群中，pembro 与安慰剂的 3-5 级 AE 率分别为 34.1% 和 25.8%，在 TPS ≥50% 人群中分别为 37.8% 和 25.0%；AE 导致停药的比例分别为 19.8% 和 5.9% 和 23.2% 和 6.7%。Pembro 改善了 TPS ≥50%、1-49% 和 <1% 亚组的 DFS。

结论：

总体而言，数据支持 pembro 对完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 的益处，无论 PD-L1 表达如何。

2.932MO ：Nivolumab (NIVO) 加铂类双药化疗作为可切除NSCLC新辅助治疗CheckMate 816研究 的健康相关生活质量 (HRQoL) 结果

背景：

CheckMate 816 (NCT02998528) 是一项 3 期研究，其主要终点是新辅助 NIVO + 化疗与化疗对可切除 NSCLC 的无事件生存期和病理完全缓解有统计学意义和临床意义的改善。此次展示了新辅助治疗期间的 HRQoL 结果。

方法：

IB-IIIA 期可切除 NSCLC 的成人以 1:1 的比例随机分配至新辅助 NIVO 360 mg + 化疗 Q3W 或化疗 Q3W，共 3 个周期。使用 EQ-5D (EQ-5D-3L) 的 3 级版本评估 HRQoL（探索性终点）。

结果：

在基线和新辅助期间，两个治疗组的 EQ-5D-3L 完成率 > 80%。基线 EQ-5D-3L VAS 和 UI 评分与英国人口标准一致。两个治疗组在新辅助治疗期间的评分通常与基线相似；NIVO + 化疗与化疗之间没有临床意义的差异。在两个治疗组中，大多数患者在基线和治疗期间报告个体 EQ-5D-3L 维度（活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁）“没有问题”。

结论：

在 CheckMate 816 中，将 NIVO 添加到可切除 NSCLC 的新辅助化疗中对新辅助期间的 HRQoL 没有不利影响。这些生活质量研究结果以及先前报道的疗效和安全性结果支持使用 NIVO + 化疗作为可切除 NSCLC 的新辅助治疗。

3.529MO - olaparib 加 durvalumab 联合或不联合贝伐单抗 的 II 期研究(MEDIOLA) ：非胚系BRCA 突变铂敏感复发性卵巢癌患者总生存期的最终分析

背景：

MEDIOLA (NCT02734004) 研究评估了 olaparib+durvalumab（O+D 双联组）和 O+D+贝伐单抗（O+D+B 三联组）对非胚系 BRCA 突变铂敏感的复发性卵巢癌 (PSR OC)患者的疗效和安全性 。先前的疗效数据显示，O+D 和 O+D+B 的中位无进展生存期 (PFS) (95% CI) 分别为 5.5 (3.6-7.5) 和 14.7 (10.0-18.1) 个月 (mo)。现在对 O+D 和 O+D+B 队列在 56 周 (wks) 的总生存期 (OS) 和疾病控制率 (DCR) 进行最终分析。

方法:

患者已确认非 gBRCAm PSR OC，并接受了 1-2 线铂类化疗。患者接受 O（300 mg bid）和 D（1.5 g IV q4w）和 B（10 mg/kg IV q2w；仅 O+D+B 队列）直至疾病进展。治疗停止时进行生存随访，每月一次，持续 4 个月，之后每 2-3 个月一次。56 周时的 OS 和 DCR 是次要终点。

结果：

32 例患者接受 O+D，31 例接受 O+D+B；24/32 (75%) O+D 和 20/31 (65%) O+D+B 患者曾接受过一线化疗。在数据截止时（2021 年 9 月 17 日），OS 的中位随访时间为 O+D 为 23.2 个月，O+D+B 为 31.9 个月。Kaplan-Meier 估计 O+D 的中位 OS (95% CI) 为 26.1 (18.7–不可计算 [NC]) 月，O+D+B 为 31.9 (22.1–NC) 月。O+D 和 O+D+B 队列的生存概率 (95% CI) 在 12 个月时分别为 77.6 (58.6-88.6) 和 96.8 (79.2-99.5)，50.8 (32.1-66.8) 和 64.5 ( 45.2–78.5) 在 24 个月时。在 56 周 (90% CI) 时，O+D 的 DCR 为 9.4% (2.6–22.5)，O+D+B 的 DCR 为 38.7% (24.1–55.0)。安全数据见表。

结论：

根据报告的 56 周时的最终 OS 和 DCR 数据，O+D+B 治疗在非 gBRCAm PSR OC 患者中显示出有希望的疗效。O+D 和 O+D+B 的安全性与单一药物的预期一致；随访时间较长，未出现新的安全信号。

4.972O： 晚期NSCLC患者Nivolumab (Nivo) 加 ipilimumab (Ipi) 6 个月治疗与持续治疗：IFCT-1701 III 期随机试验的结果

背景：

一线免疫疗法 ( IO) 是用于患有无靶向突变NSCLC患者的标准疗法。经典的 2 年 IO 持续时间是临床常用的方案。该研究旨在评估 6 个月的 nivo/ipi 持续时间是否等同于持续到疾病进展的时间。

方法：

在这项多中心非劣效性随机 III 期试验中，符合条件的未接受治疗、年龄>18 岁、PS 0-1、组织学证实为 IV 期 NSCLC 的患者。他们接受 Nivo 3 mg/kg q2w 加上 Ipi 1 mg/kg q6w，直到进展或不可接受的毒性。在 6 个月时，将无严重 TRAE 的患者随机 (1:1) 分为 A 组IO 继续组和 B 组观察组。在进展时，A 组患者接受了研究者选择的第 2线铂类化疗，而 B 组患者恢复了双倍IO治疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。试验与2021 年 1 月 15日停止。

结果：

2018 年5月至 2021 年 1 月，累计 265 例（70.6% 男性，62.7 岁中位年龄，60% IVB 期，22.3% SCC，9.9% PDL1≥50%，12.2% PDL1<1%）。137 名 (72.1%) 患者在 6 个月前出现疾病进展，11 名患者 (5.8%) 死亡，29 名 (15.3%) 患者出现 TRAEs 继续治疗，13 名患者 (6.8%) 被认为不符合随机分组条件。71 名 患者被随机分组。从随机化开始的中位随访时间为 21.0 个月，A 组的中位 PFS 为 20.8 (8.3-NR) 个月，B 组未达到 (17.7-NR) 个月。A 组和 B 组的 12 个月 PFS 分别为 57.1% (39.3-71.5) 和 77.6% (58.7-88.7) (p=0.09)。OS 尚未成熟的数据未显示两组之间的显著差异（调整 HR 组 B 与 A：0.52 95%CI (0.13-2.12)，p=0.36）。没有观察到 G3-5 iTRAEs 率的显著差异。

结论：

6 个月组和延续组之间的非显著 PFS 差异是假设产生的，因为数据不足导致试验过早停止。免疫治疗的用药时间依然值得探索。

5.974MO ：KEYNOTE -407 的 5 年更新：K药加化疗治疗鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)

背景：

在 III 期 KEYNOTE-407 研究 (NCT02775435) 中，与安慰剂 + 化疗相比，K药(pembro) + 铂类化疗 (化疗) 显著延长了先前未治疗的转移性鳞状 NSCLC 患者 的 OS 和 PFS。此次报告了 ITT 人群和完成 35 个周期（约 2 年）的患者的 5 年结果。

方法：

符合条件的患者以 1:1 的比例随机接受 pembro 200 mg 或安慰剂 + 卡铂和紫杉醇/nab-紫杉醇 Q3W 治疗 4 个周期，然后接受 pembro 或安慰剂治疗，最多 35 个周期。在通过 BICR 验证 PD 后揭盲后，安慰剂 + 化疗组中的合格患者被允许在研究中交叉至多达 35 个周期的开放标签 pembro 单一疗法。主要终点是 BICR 根据 RECIST v1.1 的 OS 和 PFS。

结果：

患者被随机分配到 pembro + 化疗组 (n = 278) 或安慰剂 + 化疗组 (n = 281)。截至 2022 年 2 月 23 日，从随机化到数据截止的中位时间为 56.9（范围，49.9-66.2）个月；117 名患者从安慰剂+化疗组交叉接受 pembro 单药治疗，另外 26 名患者接受后续抗 PD-(L)1 治疗；有效交叉率为51.1%。在 ITT 人群中，pembro + 化疗组的中位 OS 为 17.2 个月，安慰剂 + 化疗组为 11.6 个月；HR, 0.71 (95% CI, 0.59–0.85)。5 年 OS 率分别为 18.4% 和 9.7%。表中描述了其他疗效结果。在 pembro + 化疗组和安慰剂 + 化疗组中，3-5 级 AE 分别发生在 74.8% 和 70.0% 的患者中。在完成 35 次 pembro 周期的 55 名患者中，ORR 为 90.9%，完成 35 个周期（随机化后 ⁓5 年）后的 3 年 OS 率为 69.5%。

结论：

在 5 年的随访后，pembro + 化疗与单独化疗相比，继续表现出延长的 OS 和 PFS，而没有增加毒性。大多数完成 35 个周期的患者有客观反应，并且在数据截止时还活着。这些长期数据支持使用 pembro + 化疗作为转移性鳞状 NSCLC 的标准一线治疗选择。

6.458MO - durvalumab (Durva) 联合 olaparib (Ola) 和 capivasertib (Cap) 在晚期或转移性肿瘤 患者的疗效(MEDIPAC)

背景：

临床前研究显示肿瘤特异性同源重组 (HR) DNA 缺陷和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT 途径可调节肿瘤免疫微环境，从而形成 Cap+Ola+Durva 三联组合的基本原理。以往的数据表明 Ola+Durva 在 200mg 和 320mg BD 时具有安全性（Lim 等人，ESMO2021）。在这里展示了剂量递增和扩展队列的疗效数据。

方法：

此阶段 Ib 的剂量递增（第 4 天休息 3 天，剂量水平 1 [DL]：160mg BD，DL2：200mg BD，DL3：320mg BD）和 DL2 和 DL3 剂量扩展的安全性、耐受性和有效性数据研究进行了分析。在 2 周 Cap 后，Durva 和 Ola 开始以标准剂量 1500mg 每周 4 次和 300mg BD 连续给药。

结果：

入组 39 例（DL1 例 分，DL2 12 例，DL3 24 例）；28 人患有可评估的疾病（DL1 3 例，DL2 10 例，DL3 15 例）。中位年龄 66（范围 36-81）；先前治疗的中线 3（范围 0-13）；最常见的肿瘤位置：乳房 (41.0%)、子宫内膜 (17.9%)、卵巢 (15.4%)。64.1% 和 5.1% 有 PIK3CA/AKT 通路或 BRCA 突变；12.8% PDL1+/ TMB高 。15.4% 的人曾接受过基于已知分子畸变的通路定向治疗。在可评估人群中，DL3 时的客观缓解率 (ORR) 为 20.0% (3/15)，包括一名 PIK3CA 突变乳腺癌患者持续缓解 10.9 个月 (m)；中位反应持续时间 (DOR) 为 8.7m（范围 4.1-9.3m）。在 DL1 或 DL2 未观察到客观反应。DL1、DL2 和 DL3 的疾病控制率（DCR）分别为 0%、30.0% 和 33.3%。在 PIK3CA/AKT 通路富集的人群中占 4%。两名患有 BRCA 突变癌症（1 例乳腺 Ca，1 例卵巢 Ca）的患者的无进展生存期分别为 6.4m 和 8.1m，尽管之前使用 PARP 抑制剂有进展。最常见的所有级别毒性 (tox) 是疲劳 (n=22, G3:1)、腹泻 (n=19, G3:2)、恶心 (n=18, G3:0) 和皮疹 (n=15, G3 /4:4)。

结论：

 Cap+Ola+Durva  320mg BD 时显示出具有显著 DOR 的抗肿瘤活性，具有良好的耐受性。II 期扩展研究其在乳腺癌和妇科癌症中的作用正在进行中。

7.1644O -多纳非尼治疗局部晚期/转移性、放射性碘难治性、分化型甲状腺癌：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床试验（DIRECTION）

背景：

多纳非尼是一种针对 Raf/MEK/ERK、VEGFR、PDGFR 的口服多激酶抑制剂，在 II 期研究中，在进展性局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RAIR-DTC) 患者中显示出有效的疗效和良好的耐受性安全性。DIRECTION 研究旨在评估多纳非尼的疗效和安全性，针对中国 RAIR-DTC 没有可用的 TKI 患者。

方法：

在这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期试验中，符合条件的患者被随机分配 (2:1) 接受多纳非尼 (300 mg) 或安慰剂，每天两次，直至出现无法耐受的毒性或疾病进展。主要终点为 PFS，次要终点包括 ORR、OS、安全性等。

结果：

从 2018 年 7 月到 2021 年 2 月，共有 191 名患者被随机分组（多纳非尼，128 名；安慰剂，63 名），这是迄今为止参加试验的最大的中国 RAIR-DTC 患者。当观察到 67% 的 PFS 事件时，在预先计划的第二次中期分析中达到了主要终点。与安慰剂相比，多纳非尼显著延长中位 IRC-PFS（12.9 与 6.4 个月，HR=0.39，95% CI 0.25-0.61，p<0.0001），无论是在 TKI 初治亚组（18.3 与 7.4 个月，HR=0.45， 95% CI 0.27-0.73)，或在使用 TKI 的亚组中（11.0 与 3.7 个月，HR=0.23，95% CI 0.09-0.61），表明其作为二线治疗的潜力。多纳非尼的 ORR 高于安慰剂（23.3% vs 1.7%，p=0.0002）。多纳非尼与安慰剂的 18 个月生存率分别为 88.3% 和 73.5%，中位总生存期未达到。关于药物依从性和安全性，多那非尼平均日剂量为522mg/d，占初始剂量（600mg/d）的87.0%，依从性良好。多纳非尼组 56 名（43.8%）患者发生≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs），其中高血压（13.3%）和掌跖红肿综合征（12.5%）最常见。没有观察到与治疗相关的死亡。

结论：

多纳非尼兼顾疗效和安全性，在 RAIR-DTC 患者的治疗上具有巨大的潜力。

8.1645O - Durvalumab (D) 加 Tremelimumab (T) 治疗进行性、难治性晚期甲状腺癌患者：DUTHY (GETNE-T1812) 试验

背景：

靶向 PD-L1 已被证明在晚期甲状腺癌患者 (pts) 中的疗效有限。PD-L1和CTLA-4的双重靶向可以提高免疫治疗的疗效。

方法：

在三个队列 (C1-3) 中招募晚期甲状腺癌患者：分化型甲状腺癌 (DTC, C1)、甲状腺髓样癌 (MTC, C2) 和间变性甲状腺癌 (ATC, C3)。C1 和 C2 中的患者在标准全身治疗和 C3 疾病进展后被纳入，无论先前的治疗如何。不允许先前的免疫治疗。患者每 4 周接受 D 1500 mg 和 T 75 mg，最多 4 个周期，然后接受 durvalumab 单药治疗，直至确认疾病进展或出现不可接受的毒性。主要目标是 C1-2 的 6 个月 (m) PFS 率和 C3 的 6 米总生存 (OS) 率。次要目标包括客观缓解率 (ORR)、中位 PFS 和 OS 方面的安全性和有效性。C1-3 的预期应计分别为 37/37/12 分。

结果：

从 2019 年 4 月开始，有 68 例患者纳入，中位年龄为 66 岁；39 人（57.4%）为女性。患者分别接受了中位数为 2/2/0 的 C1-3 先前治疗线。C1-3 分别有 35 (94.6%) / 16 (84.2%) / 2 (16.7%) 名患者进行了原发性肿瘤手术。中位随访时间为 12.2 m（范围：0.2-34.5）/16.8 m（范围：1.4-32.9）/11.5 m（范围：1.5-29.9），C1-3 组6 个月 PFS 率为 32.4% / 37.5% /33.3%，中位 PFS 为 5.3 m (95% CI: 2.7-6.5) / 5.3 m (95% CI: 2.8-NR) / 和 4 m (95% CI: 2.2-NR)。6 个月 OS 率为 70.3% / 93.8% / 65.6%，中位 OS 为 12.5 m (95% CI: 9.4-NR) / NR / 13.8 m (95% CI: 5.7-NR) 。毒性与先前的 DT 试验相似。

结论：

D+T 是可耐受的，并且在经过大量预处理的晚期 DTC 和 MTC 中显示出有希望的活性。在 ATC 队列中，D+T 显示出显着且具有临床意义的延长 OS 疗效，为进一步研究提供了依据。

9.315O - Sotorasib 联合帕尼单抗治疗难治性 KRAS G12C 突变的结直肠癌：Ib 期全面扩展队列的安全性和有效性

背景:

Sotorasib (Soto) 是一种 KRAS G12C抑制剂，在 CodeBreaK 100 II 期研究中，作为单药治疗经治KRAS G12C 突变的结直肠癌 (CRC) 患者 (pts) 显示出很好的临床活性，。CodeBreaK 101 Ib 期剂量探索 (n=8) 和扩展 (n=18) 队列的早期数据显示，Soto 和帕尼单抗 (Pmab)（一种 EGFR 抗体）组合在化学难治性 KRAS G12C 突变的转移性 CRC 中具有良好的抗肿瘤活性(mCRC)。在这里，我们报告了 40 例难治性 mCRC 患者的完全入组剂量扩展队列的结果。

方法：

CodeBreaK 101 (NCT04185883) 包括多个队列中的剂量探索和扩展。难治性 mCRC 队列的主要包括在先前使用氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和抗血管生成剂之后进展。主要终点是安全性。次要终点包括抗肿瘤活性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和药代动力学（PK）。

结果：

截至 2022 年 3 月 25 日，40 名患者（75% 为女性，中位年龄 57.5 岁）入组并接受口服 Soto 960 mg 每天和 Pmab 6 mg/kg IV 每两周一次。先前治疗线的中位数为 2。任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE) 发生在 37 例 (92.5%) 患者中。9 (22.5%) 名患者发生 3 级 TRAE；分别有 6 (15%) 和 8 (20%) 分与 Soto 和 Pmab 相关。没有 TRAE 为 >3 级或导致治疗中止。安全性调查结果与已知的 Soto 和 Pmab 概况一致。确认的 ORR 为 30% (95% CI: 16.6, 46.5)。疾病控制率为 90% (95% CI: 76.3, 97.2)。在 35 例 (87.5%) 患者中观察到任何程度的肿瘤缩小。Soto PK 暴露与单一疗法研究中观察到的一致。

结论：

该数据集提供了 Soto 和 Pmab 联合治疗在 KRAS G12C 突变 mCRC 患者中的安全性和耐受性的进一步证据，其反应比之前使用 Soto 单药治疗观察到的高 3 倍，支持进一步发展这种联合治疗。将提供更长的随访数据，包括反应持续时间、PFS 和 OS。

摘要来源：

https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress?event_resources_filter_form%5Bsearch%5D=Hepatocellular+Carcinoma&page=1