白癜风靶向抗氧化治疗研究进展

白癜风是一种由表皮黑素细胞选择性破坏而引起的色素脱失性疾病，全球发病率约0.5%～2%，其发病机制复杂，包括氧化应激、自身免疫反应、炎症介质的产生和代谢障碍等。氧化应激是白癜风患者黑素细胞变性的始动因素，可以直接损伤脂质和蛋白质，导致黑素细胞功能障碍或细胞凋亡，同时还启动自身免疫反应进而介导黑素细胞的细胞毒性。

Keap1/Nrf2/ARE信号通路  

核转录因子E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor 2, Nrf2)是机体抵御氧化应激反应的主要调节因子，由5个Nrf2-ECH同源结构域 (Nrf2-ECH homology, NEH)和1个碱性亮氨酸拉链结构域(basic leucine zipper, bZIP)组成。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1)与Nrf2的NEH2区结合形成Keap1-Nrf2复合物，以抑制状态稳定存在于胞浆中，同时结合E3泛素连接酶使Nrf2泛素化降解。

当细胞处于氧化应激状态时，Keap1-Nrf2复合物解偶联，Nrf2转运至细胞核并与基因启动子区的抗氧化反应元件(anti-oxidant response elements, AREs)相结合，启动200多种抗氧化酶和解毒剂的转录，从而参与维持细胞稳态和保护细胞免受氧化损伤。

阿法诺肽 

阿法诺肽(afamelanotide)为一种人工合成的α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)的类似物，具有促进黑素细胞增殖、抗氧化、DNA修复和抑制炎症作用。研究显示皮下注射α- MSH类似物可以升高黑素细胞和角质形成细胞中Nrf2的水平，从而减少ROS堆积和抑制局部炎症反应。但目前报道的阿法诺肽治疗白癜风的具体剂量是否为最佳方案有待进一步研究证实。  

辛伐他汀  

辛伐他汀(simvastatin)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，用于治疗高胆固醇血症。

李春英等研究发现用0.1～1.0μmol/L辛伐他汀对黑素细胞进行预处理，可以增加黑素细胞活性并抑制H2O2诱导的细胞凋亡作用。该团队还指出辛伐他汀以甲羟戊酸盐的方式激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和上调p62，它们之间的相互作用共同激活Nrf2/ARE信号通路，从而提高抗氧化酶的表达，减少细胞内ROS的聚集，提示辛伐他汀可能是治疗白癜风的潜在抗氧化剂。

银杏叶提取物

银杏叶提取物(EGb761)是一种众所周知的抗氧化物，可用于治疗多种氧化应激相关疾病，如脑卒中、心血管疾病和阿尔兹海默症。研究表明EGb761中的萜类化合物银杏内酯可激活抗氧化酶表达和抑制内质网应激，银杏内酯B、C、J和M可中和自由基。有研究证实EGb761通过上调Nrf2及其下游抗氧化基因的表达而保护黑素细胞免受氧化损伤。

尽管EGb761已广泛用于治疗氧化应激相关疾病，且具有显著的安全性和有效性，但目前关于EGb761治疗白癜风的研究样本量较小，在推荐用其治疗白癜风之前还需要大规模临床试验进一步确定其疗效、不良反应和安全用药范围。 

大气压冷等离子体 

大气压冷等离子体(cold atmospheric plasma, CAP)是一种温度接近室温的电离气体，可用于治疗皮肤创伤、皮肤癌、银屑病等。研究发现CAP射流可增加一氧化氮的生成，进而促进成黑色素细胞分化，为色素脱失性疾病的治疗提供了创新策略。CAP可能是治疗白癜风的新型疗法，但需进一步研究充分阐明其作用机制和具体治疗方案。 

MAPKs信号通路   

MAPKs信号通路是黑色素生成的经典途径之一，主要由细胞外信号调控激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和p38MAPK组成。有研究发现ROS上调p38MAPK和JNK的表达从而诱导细胞凋亡，提示MAPKs通路参与转导氧化应激反应。

最近的一项研究报道黑素细胞经H2O2处理后，免疫印迹结果显示ERK1/2和p38MAPK磷酸化水平升高，而用ERK1/2抑制剂和p38MAPK抑制剂预处理后，细胞凋亡水平降低，表明ERK1/2和 p38MAPK通路是可以响应白癜风氧化应激的重要信号转导途径，抑制MAPKs通路的激活可能是白癜风的潜在治疗方式。 

米诺环素

米诺环素(minocycline)是一种具有抗氧化能力的抗生素，能够抑制自由基生成及脂质过氧化。一项体外实验发现米诺环素可以显著抑制JNK和p38MAPK的激活从而减少H2O2诱导的黑素细胞凋亡。口服米诺环素治疗白癜风有较好的应用前景，但需要更多的临床研究评估米诺环素联合其他治疗方式的可行性以及长期使用此药的安全性。

AcEGCG

表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,  EGCG)是绿茶提取物中含量最高、最有效的生理活性物质，具有抗氧化和抗炎作用。全乙酰化EGCG(AcEGCG)是EGCG经乙酰化修饰的衍生物。AcEGCG较EGCG生物利用度高，稳定性好，更适合用于白癜风的治疗。有研究报道外用5%AcEGCG乳膏治疗2例白癜风患者，分别在4周和6周后皮损明显复色且停止进展，治疗及随访期间未发生不良反应。综上所述，AcEGCG和EGCG是治疗白癜风的有效药物，AcEGCG效力优于EGCG，但需进一步研究以明确其局部最佳有效剂量。 

2,3,4,4-四氢查耳酮

2,3,4,4-四氢查耳酮(RY3-a)是从菊科植物驱虫 斑鸠菊种子中提取的类黄酮化合物，具有良好的抗氧化能力。RY3-c可能是靶向MAPKs途径治疗白癜风的化合物，但目前尚无相关的临床研究报道，其作用机理、可行性和安全性待进一步探索。 

PI3K/Akt信号通路

磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt)信号转导途径在细胞增殖、分化、代谢和凋亡过程中起重要作用。活化PI3K/Akt可抑制促凋亡蛋白Bax表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2和抗氧化酶表达，进而抑制细胞凋亡，降低氧化应激反应。故针对PI3K/Akt信号通路的靶向治疗可能是减少氧化应激诱导黑素细胞损伤的新手段。近年来，针对这一信号通路治疗白癜风的抗氧化剂有间充质干细胞、京尼平苷等。

间充质干细胞

间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是一种成体非造血干细胞，具有自我更新能力和多向分化潜能。有学者发现脂肪间充质干细胞条件培养基可以减少细胞内的ROS含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，从而对抗紫外线诱导的氧化损伤。张力蛋白同源物基因(PTEN)是最重要的肿瘤抑制因子之一，与多种细胞活动有关。PTEN抑制第二信使磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)磷酸化而负向调控PI3K/Akt信号通路。

京尼平苷

京尼平苷(Geniposide)是一种从栀子花果实中提取的环烯醚萜苷类化合物，具有抗炎、抗氧化和促进黑素生成作用。一项体外实验发现用不同浓度的京尼平苷预处理黑素细胞可以缓解H2O2诱导的氧化应激损伤。该研究还证明了京尼平苷可使Akt磷酸化而激活PI3K/Akt通路，增加其下游抗凋亡蛋白Bcl-2表达，减少Bax、caspase3和 caspase9等促凋亡蛋白，从而抑制了黑素细胞凋亡。

此外，京尼平苷也可通过该途径增加抗氧化酶表达并提高其活性，降低细胞内ROS水平，从而促进黑素细胞增殖。这些作用可被PI3K抑制剂 LY294002抑制，证实了京尼平苷通过激活 PI3K/Akt信号通路发挥作用。以上结果为京尼平苷靶向PI3K/Akt通路治疗白癜风提供了实验依据，但目前的研究只证明了京尼平苷能活化这一途径，具体活化机制待进一步探索，并需要进行更多的白癜风动物模型实验和临床研究，充分阐明京尼平苷在体内的抗氧化作用，评估其治疗白癫风的潜力。 

其他

Wnt/β-catenin信号通路

经典的Wnt/β-catenin信号通路可以激活MITF和酪氨酸酶的转录，促进黑色素生成。研究发现维生素D可以通过激活Wnt/β-catenin信号通路而减少ROS在人黑素细胞内积聚。最近一项研究在白癜风小鼠模型中证明豪火针可通过激活Wnt /β-catenin通路促进小鼠毛囊黑素干细胞增殖分化，为微创疗法在白癜风的应用与发展奠定了基础。

RIP1/MLKL信号通路

程序性坏死是新近发现的一种细胞死亡机制，受 体相互作用蛋白1(receptor-interacting protein kinase 1, RIP1)与混合系列蛋白激酶样结构域蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,  MLKL)结合介导坏死体形成而导致细胞死亡。有研究发现氧化应激通过激活RIP1/MLKL信号通路而诱导黑素细胞发生程序性坏死，为临床治疗白癜风提供了新的思路，靶向RIP1/MLKL治疗白癜风的抗氧化剂尚待进一步探索。

结语

随着对白癜风氧化应激机制的深入研究，近年来涌现出一系列靶向抗氧化治疗白癜风的方法，但目前对各信号通路及靶点的研究尚处于初级阶段。进一 步研究氧化应激相关信号通路和各通路之间的交互作用，在大样本研究中验证靶基因的表达，有助于为白癜风提供更加特异、高效和安全的靶向治疗策略。

此外，大多数抗氧化剂仍然局限在体外实验阶段，临床试验样本量小，观察到的功效有限。因此，未来应开展大样本临床研究证实其有效性及安全性，探索更多靶向联合疗法，为临床治疗白癜风提供更为优化的方案。

参考文献：

1.娜依马·马木提，胡雯，康晓静.白癜风靶向抗氧化治疗研究进展[J/OL]．中国皮肤性病学杂志. https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212019

2.王琪, 倪清蓉, 姜兆婷, 等. 抗氧化因子Nrf2对H2O2诱导的人黑素细胞氧化应激水平和抗氧化基因表达的影响[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2022, 36(7):744–750.

4.更多参考文献略。