Hepatology:脂肪细胞分泌因子抵抗素诱导肝脂肪变性的分子机制

2013-02-07 何嫱 Hepatology

来自华中农业大学生命技术学院和德国糖尿病中心的研究人员在新研究中揭示了脂肪细胞分泌因子抵抗素(Resistin)诱导肝脂肪变性的分子机制,相关论文于1月25日发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子11.665)上。 领导这一研究的是华中农业大学生命技术学院的杨在清(Zaiqing Yang)教授,其主要研究方向包括脂肪细胞因子,脂肪沉积的分子机理,脂肪细胞分化与代谢,脂肪细

来自华中农业大学生命技术学院和德国糖尿病中心的研究人员在新研究中揭示了脂肪细胞分泌因子抵抗素(Resistin)诱导肝脂肪变性的分子机制,相关论文于1月25日发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子11.665)上。

领导这一研究的是华中农业大学生命技术学院的杨在清(Zaiqing Yang)教授,其主要研究方向包括脂肪细胞因子,脂肪沉积的分子机理,脂肪细胞分化与代谢,脂肪细胞功能基因组以及动物基因的表达调控与信号传导。学术刊物上发表学术论文80余篇。

肥胖是现代工业社会的一种流行病,它导致胰岛素、糖和血脂的血液水平的混乱,而这些问题又会引发高血压、Ⅱ型糖尿病和脂肪肝。肥胖还能增加不同类型癌症的风险。目前,越来越多的人们受到肥胖及相关的慢性疾病的困扰。然而到目前为止,对于肥胖导致糖尿病、脂肪肝和血脂问题的分子机制仍了解甚少,阐明这些过程的确切机制对于预防及改善这些疾病的治疗具有重要的意义。

Resistin是抵抗素样分子家族成员之一,是由脂肪细胞分泌的、富含半胱氨酸的细胞因子。研究人员曾证实,啮齿类动物体内的resistin有诱导胰岛素抵抗的作用。近来,越来越多的研究表明resistin与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病等机体多种疾病相关。

在这篇新文章中,研究人员通过小鼠实验发现:Resistin下调了线粒体的数量和活性,促进了肝脂肪变性,诱导了胰岛素抵抗(IR)。这一时间进程表明,在脂肪沉积改变及胰岛素抵抗形成前便已有线粒体数量改变。当线粒体数量稳定之时,Resistin不会刺激肝脂肪沉积。采用突变研究,研究人员证实核因子κB(NF-κB)p65亚基的Thr464残基对线粒体调控至关重要。邻位连接分析(proximity ligation assay , PLA)结果揭示,resistin通过促进p65和PGC-1α互作,导致了PGC-1α失活以及线粒体数量减少。信号转导分析证实Resistin通过新的PKC-PKG-p65-PGC-1α信号下调了线粒体。

研究结果表明Resistin通过减少线粒体数量诱导了肝脂肪变性。新研究揭示了线粒体调控的一条新信号通路,表明维持正常线粒体含量有可能是肥胖相关疾病的一种新治疗策略。

DOI: 10.1002/hep.26167
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Resistin reduces mitochondria and induces hepatic steatosis in mice by the protein kinase C/protein kinase G/p65/PPAR gamma coactivator 1 alpha pathway

Lei Zhou1,*, Xiaolan Yu1, Qingjie Meng1,Hongqiang Li1, Congcong Niu1, Yun Jiang1, Yuxi Cai1, Minghui Li1, Qiang Li1, Chaoqiang An1, Le Shu1, Ao Chen1, Handong Su1, Yin Tang1, Shen Yin1, Silja Raschke2, Kristin Eckardt2, Jürgen Eckel2, Zaiqing Yang1,‡,

Obesity is associated with many severe chronic diseases and deciphering its development and molecular mechanisms is necessary for promoting treatment. Previous studies have revealed that mitochondrial content is down-regulated in obesity, diabetes, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and proposed that NAFLD and diabetes are mitochondrial diseases. However, the exact mechanisms underlying these processes remain unclear. In this study, we discovered that resistin down-regulated the content and activities of mitochondria, enhanced hepatic steatosis, and induced insulin resistance (IR) in mice. The time course indicated that the change in mitochondrial content was before the change in fat accumulation and development of insulin resistance. When the mitochondrial content was maintained, resistin did not stimulate hepatic fat accumulation. The present mutation study found that the residue Thr464 of the p65 subunit of nuclear factor kappa B was essential for regulating mitochondria. A proximity ligation assay revealed that resistin inactivated peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PGC-1α) and diminished the mitochondrial content by promoting the interaction of p65 and PGC-1α. Signaling-transduction analysis demonstrated that resistin down-regulated mitochondria by a novel protein kinase C/protein kinase G/p65/PGC-1α-signaling pathway. Conclusion: Resistin induces hepatic steatosis through diminishing mitochondrial content. This reveals a novel pathway for mitochondrial regulation, and suggests that the maintenance of normal mitochondrial content could be a new strategy for treatment of obesity-associated diseases.

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