中国脑血管病一级预防指南2015（三）
2016-03-04 中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 中华神经科杂志
高凝状态 遗传性和获得性高凝状态称为易栓症，获得性易栓症称为抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome)。大部分遗传性和获得性高凝状态与静脉血栓形成有关，而与动脉源性缺血性脑卒中关系不大。在年轻的女性缺血性脑卒中患者中，有数据证实抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody)阳性率升高[97]。但大部分病例对照研究没有发现在其他人群中遗传性
高凝状态
遗传性和获得性高凝状态称为易栓症，获得性易栓症称为抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome)。大部分遗传性和获得性高凝状态与静脉血栓形成有关，而与动脉源性缺血性脑卒中关系不大。在年轻的女性缺血性脑卒中患者中，有数据证实抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody)阳性率升高[97]。但大部分病例对照研究没有发现在其他人群中遗传性和获得性高凝状态与脑卒中相关。近期一项研究结果显示，对抗磷脂抗体阳性的患者，低剂量的阿司匹林不能预防脑卒中[98]。
推荐意见：(1)通过基因筛查检测遗传性高凝状态对首发脑卒中一级预防的有效性尚未得到证实(Ⅲ级推荐，C级证据)。(2)对具有遗传性和获得性的无症状易栓症患者采用特异疗法对脑卒中一级预防的有效性尚未得到证实(Ⅲ级推荐，C级证据)；不建议对持续性抗磷脂抗体阳性的患者使用小剂量阿司匹林进行脑卒中一级预防(B级证据)。
炎症和感染
炎症不仅可以加剧脑卒中急性期的继发性脑损伤，也可以阻碍脑卒中后的神经功能恢复[99]。炎症具有致栓作用，它和心房颤动一样，也是一个主要的脑卒中危险因素[100]。急性感染常为脑卒中的触发因素，而慢性感染的组织炎性反应则可影响动脉粥样硬化斑块的形成、增长和稳定性[101]。
研究已经证实超敏C反应蛋白(high–sensitivity C–reactive protein，hs–CRP)和脂蛋白相关磷脂酶A2均与脑卒中风险相关[102]。通过对LDL水平正常但hs–CRP大于2.0 mg/dl的非心血管病患者进行他汀类药物干预试验和安慰剂随机对照试验，结果发现应用他汀类药物治疗可降低包括脑卒中在内的心血管疾病的发生[103]。
系统性慢性炎性疾病，例如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等可增加脑卒中的风险。前瞻性研究表明，类风湿关节炎患者心脑血管病的风险升高1.4～2.0倍[104]，35～55岁的女性类风湿关节炎患者危险性尤其明显。其他慢性炎性疾病，如牙周炎、慢性支气管炎、幽门螺旋杆菌、肺炎支原体或巨细胞病毒感染可能加速动脉粥样硬化斑块的形成并增加脑卒中风险[105]。一项病例对照研究[106]和一项队列研究[107]显示，接种流感疫苗降低了脑卒中发生的危险性。有证据显示不是单一生物体，而是多重感染或感染负担的叠加作用可能与脑卒中风险和颈动脉粥样硬化相关[108]。遗憾的是，很多随机试验发现针对慢性炎性疾病的抗炎治疗并不能降低包括脑卒中或心血管病的终点事件[109]。
推荐意见：对脑血管病高危人群可以考虑检测炎性因子，如超敏C反应蛋白或脂蛋白相关磷脂酶A2,评价脑卒中的发生风险。但将炎性因子作为临床常规检查以预测人群脑卒中发生风险的有效性尚未得到证实(Ⅱ级推荐，B级证据)。
偏头痛
有文献报道，先兆性偏头痛患者脑卒中特别是缺血性脑卒中的风险明显增加，且女性高于男性；有证据显示吸烟、使用口服避孕药可使年龄<45岁的女性偏头痛患者发生脑卒中的风险进一步增加[110]。女性健康研究(Women's Health Study, WHS)发现，≥45岁且不伴心血管疾病(cardiovascular disease)的女性患者中，先兆性偏头痛患者发作频率增加能够增加缺血性脑卒中发作的风险[111]，不伴恶心、呕吐者更明显[112]。WHS研究还发现有先兆性偏头痛的女性患者发生脑出血的风险升高[113]。另有文献报道，偏头痛是颅内动脉瘤破裂的独立危险因素[114]。
女性先兆性偏头痛患者，老年期头部磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)显示有更多的脑缺血病灶；而女性偏头痛患者是脑白质损伤风险增加的独立危险因素[115]。偏头痛导致脑卒中风险增加的机制仍然不明确[116]，有些研究提示卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)是一种可能机制。推断PFO与偏头痛间的关系为微栓子通过PFO，引起脑缺血，进而导致偏头痛发作[117]。但也有研究结果显示PFO与偏头痛的相关性不大[118]。
目前尚缺少预防偏头痛以预防脑卒中发生风险的随机试验证据，也没有很好的对照研究数据证实闭塞PFO治疗偏头痛或作为脑卒中一级预防的方案可以获益[119]。STARFlex技术介入治疗偏头痛(Migraine Intervention with STAR–Flex Technology，MIST)试验是一项随机、双盲、假对照试验，结果显示PFO封堵术并未阻止偏头痛发作[120]。
有研究显示，偏头痛急性期的治疗药物，如曲普坦类、麦角胺及盐酸异美汀，由于具有收缩血管的作用，可能会增加脑卒中的风险[121]。
推荐意见：(1)对于有先兆的女性偏头痛患者，应重视脑卒中的预防。吸烟者建议戒烟(Ⅰ级推荐，B级证据)。(2)通过降低偏头痛发作频率有可能减少脑卒中发生风险，但应避免过度使用收缩血管的药物(Ⅲ级推荐，C级证据)。(3)不建议在偏头痛人群中使用卵圆孔未闭封堵术来预防脑卒中(B级证据)。
遗传因素
一项荟萃分析研究显示阳性脑卒中家族史增加近30%的脑卒中风险(OR＝1.3，95% CI 1.2～1.5；P<0.000 01)[122]。Framingham研究显示父母65岁前有脑卒中史会增加子女3倍的脑卒中风险[123]。单卵双胞胎发生脑卒中的比值比是双卵双胞胎的1.65倍[124]。脑卒中的遗传度因年龄、性别和脑卒中亚型而不同[125]。较年轻的脑卒中患者更容易与其父母的脑卒中相关[126]。女性脑卒中患者比男性患者更倾向于具有脑卒中家族史。最近利用全基因组常见变异单核苷酸多态性数据表明，心源性血栓(32.6%)与大血管病(40.3%)遗传度相似，而小血管病遗传度较低(16.1%)[127]。但是这些估计没有考虑罕见变异的潜在分布。
颅内动脉瘤是一些特定遗传疾病的特征性表现，包括常染色体显性遗传性多囊肝肾病、关节松弛皮肤脆弱综合征Ⅳ型(即所谓的血管型先天性结缔组织发育不全综合征)。颅内动脉瘤发生在8%的常染色体显性多囊肾疾病和7%的颈部肌纤维发育不良患者中[128,129]。EDS–Ⅳ与椎动脉和颈动脉的夹层、颈动脉海绵窦瘘和颅内动脉瘤有关[130]。
目前能解释脑卒中风险的基因变异仅是一小部分。即使把这些合并起来，他们的预测价值也是非常低的。
推荐意见：询问家族史可有助于识别脑卒中高风险个体(Ⅱ级推荐，A级证据)。(2)对于一级亲属中有≥2例患蛛网膜下腔出血或颅内动脉瘤者，可以应用无创性检查方法筛查未破裂的颅内动脉瘤(Ⅲ级推荐，C级证据)[131]。
阿司匹林用于脑卒中的一级预防
一项荟萃分析收集了9个大型随机试验(纳入超过10万名受试者，平均随访6年)，评估阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的效益，结果显示阿司匹林并没有减少心脑血管病的死亡风险。因此，健康人群是否使用阿司匹林预防脑卒中的首次发病，取决于其发生心脑血管事件的风险，阿司匹林的一级预防可能不适用于所有人群，但某些特殊人群仍可获益[132]。最近，美国预防工作服务组和AHA更新了阿司匹林用于心脑血管病一级预防的建议，指出应均衡个体对应用阿司匹林的获益风险比，然后决定是否将阿司匹林用于一级预防。
WHS结果显示，阿司匹林使女性脑卒中降低17%，其中缺血性脑卒中降低24%[133]。进一步的亚组分析提示，年龄>65岁的女性受试者获益最大。AHA循证医学指南指出，除非有禁忌证，否则所有高危女性患者均应服用阿司匹林作为心血管疾病的预防治疗。对于年龄>65岁的女性如果血压得到控制，应考虑给予阿司匹林，其预防缺血性脑卒中和心肌梗死的获益程度超过发生胃肠道出血和出血性脑卒中的风险。当预防缺血性脑卒中的获益可能超出其并发症时，也应考虑在<65岁的女性中使用阿司匹林治疗[134]。
日本糖尿病患者应用阿司匹林对动脉粥样硬化的一级预防试验(Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes，JPAD)，是阿司匹林对糖尿病患者动脉粥样硬化事件的一级预防试验，结果发现阿司匹林对糖尿病患者的一级预防并无益处[135]。预防动脉疾病与糖尿病的进展(Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes，POPADAD)研究是一项随机双盲的安慰剂对照试验，研究人群为1型和2型成年糖尿病患者，伴有踝肱指数≤0.99，但无症状性脑血管病，结果同样未发现阿司匹林对伴有周围动脉疾病的糖尿病患者有预防的益处[136]。一篇从社会多方位聚焦糖尿病患者心血管事件一级预防的文章，参考了上述研究和其他研究的结果后推荐，对于那些心血管疾病10年风险>10%(男性>50岁，女性>60岁，且至少合并1种主要危险因素，如吸烟、高血压、血脂异常、过早的心血管疾病家族史或蛋白尿)，且发生阿司匹林相关出血并发症低危的糖尿病患者应服用阿司匹林[137]。此外，还进一步推荐对于那些发生心血管疾病低危的糖尿病患者，服用阿司匹林并不能预防心血管事件，对于发生心血管疾病中等程度风险(10年风险6%～10%)者可以考虑服用阿司匹林。
高血压理想治疗(HOT)研究的亚组分析显示，肾功能衰竭患者(估计肾小球滤过率<45 ml·min–1·1.73 m–2)服用阿司匹林可以降低脑卒中风险[138]，而且总死亡率降低了50%，心血管事件死亡率降低了64%。HOT研究中慢性肾脏病4期或5期患者(估计肾小球滤过率<30 ml·min–1·1.73 m–2)例数较少，服用阿司匹林的益处和相对危险比还不清楚。
根据目前国际上的研究结果显示，服用阿司匹林对于首发脑卒中预防总体上没有获益[139]。
推荐意见：(1)不推荐阿司匹林用于脑血管病低危人群的脑卒中一级预防(A级证据)。(2)对于无其他明确的脑血管病危险因素证据的糖尿病或糖尿病伴无症状周围动脉性疾病(定义为踝肱指数≤0.99)的患者，不推荐阿司匹林用于脑卒中一级预防(B级证据)。(3)在脑卒中风险足够高(10年心脑血管事件风险为6%～10%)的个体中，可以使用阿司匹林进行脑血管病预防。对更高风险的患者(10年心脑血管事件风险>10%)，使用阿司匹林预防脑血管疾病是合理的，其获益远超过风险(Ⅱ级推荐，A级证据)。(4)可以考虑阿司匹林用于预防慢性肾病患者(肾小球滤过率<45 ml·min–1·1.73 m–2)首次脑卒中的发生(Ⅲ级推荐，C级证据)。但这一建议并不适用于严重肾病患者(4或5期，肾小球滤过率<30 ml·min–1·1.73 m–2)。
首次脑卒中风险评估与预警
评估个体首次发生脑卒中的风险无论对患者还是对医护人员都是有帮助的。使用风险评估工具可识别脑卒中高危人群，对高危个体可起到警示作用，促使他们及早重视预防并注意监测自身的危险因素，以及评价治疗和干预的效果。
尽管脑卒中风险评估工具已在应用，但危险因素间的交互作用的复杂性和受年龄、性别、种族和地理等分层因素影响的某些因素在现有风险评估工具中很难做到涵盖所有可能的影响因素。Framingham脑卒中风险评估(FSP)使用Cox比例风险模型，将危险因素作为协变量，分数是按模型系数的权重计算[140]。独立的脑卒中预测因素包括年龄、收缩压、高血压、糖尿病、吸烟、已患心血管疾病、心房颤动和心电图显示的左心室肥大。尽管FSP已被西方国家广泛使用，但其在不同人群中、不同年龄区间或不同种族间的有效性尚缺乏研究。除FSP之外，还有一些其他风险评估工具在使用，例如一项队列研究使用的脑卒中风险评分，保留了Framingham研究中的多数协变量，去掉了吸烟、服用降压药，增加了走15英尺的时间和血清肌酐水平[141]。另一个脑卒中风险评分来自包括了有脑卒中和无脑卒中患者的混合队列，评分内容中包括脑卒中史、婚姻状况、按分类变量设置的血压值、HDL–C、呼气流速峰值受损、身体残疾和抑郁评分[142]。
推荐意见：使用经过验证的脑卒中风险评估工具有助于识别脑卒中高风险人群和可能从干预治疗中获益的人群，但对于筛检出的高危个体，具体治疗还应根据其整体风险状况确定个体化方案(Ⅱ级推荐，B级证据)。
执笔 王文志、龚涛
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