Diabetes Care：2型糖尿病患者的白细胞介素-6和心血管和肾脏预后

背景：白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。

IL-6作用的靶细胞很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细胞、活化的B细胞和浆细胞等；其生物效应也十分复杂，曾称为B细胞刺激因子2（bsf-2）、26KD蛋白、B细胞分化因子（bCDf）、肝细胞刺激因子（hsf）等。①促进T细胞表面IL-2r的表达，增强IL-1和TNF对TH细胞的致有丝分裂作用。②作为肝细胞刺激因子，在感染或外伤引起的急性炎症反应中诱导急性期反应中诱导急性期反应蛋白的合成，其中以淀粉状蛋白a和c-反应蛋白增加尤为明显。③促进B细胞增殖、分化并产生抗体；多发性骨髓瘤的恶变B细胞既能产生IL-6，又能对IL-6发生应答，提示IL-6可能作为这些细胞的自分泌性生长因子。④IL-6还能有效地促进TNF和IL-1诱导的恶病质；促进糖皮质激素合成；刺激破骨细胞活性和角质细胞生长；还能促进骨髓造血的功能。IL-6不能刺激相应细胞分泌其它细胞因子，在生理浓度下对免疫细胞的自分泌作用亦比较弱，提示其主要免疫学功能是加强其它细胞因子的效果。IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核－巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等。人类IL-6基因位于第7号染色体上；IL-6分子量在21～30KD之间，其差异是由于肽链的糖基化和磷酸程度不同所致。IL-6由2条糖蛋白链组成；1条为α链，分子量80KD；另1条为β链，分子量130KD。α链缺少胞内区，只能以低亲合性与IL-6结合，所形成的复合物迅即与高亲和性的β链结合，通过β链向细胞内传递信息。有研究表明，炎性细胞因子白细胞介素-6 (IL-6)在不同人群中与心血管(CV)和肾脏转归相关。关于2型糖尿病患者的数据有限。

目的:然而，我们在CANagliflozin心血管评估研究(CANVAS)中评估了IL-6与CV和肾脏结局的关系，并确定了CANagliflozin对IL-6的影响。

研究设计和方法:心血管风险高的2型糖尿病患者被随机分配到卡格列酮组或安慰剂组。在基线和第1、3、6年测定血浆IL-6。复合CV结局为非致死性心肌梗死、非致死性卒中或CV死亡;复合肾脏转归持续≥40%，估计肾小球滤过率下降、终末期肾病或肾脏相关死亡。采用多变量调整Cox比例风险回归估计IL-6与预后之间的相关性。用重复测量混合效应模型评估canagliflozin随时间推移对IL-6的影响。

结果:在3,503名(80.2%)参与者中，基线时IL-6的几何平均值为1.7 pg/mL。基线IL-6水平每增加一倍，CV和肾脏结局的风险分别增加14% (95% CI 4,24)和21% (95% CI 1,45)。6年后，安慰剂组IL-6升高5.8% (95% CI 3.4, 8.3)。Canagliflozin适度减弱了IL-6的增加(与安慰剂的绝对百分比差异为4.4% [95% CI 1.3, 9.9;P = 0.01)。在第1年，与基线水平相比，每降低25%的IL-6水平，CV和肾脏结局的风险分别降低7% (95% CI 1,22)和14% (95% CI 5,22)。

表1 基线IL-6水平与模型建立中使用的协变量的相关性检验

表2 基线IL-6与心血管结果各组成部分的相关性

表3 基线IL-6水平每增加一倍与eGFR分类的心血管结局风险之间的关联

结论:在CV高风险的2型糖尿病患者中，基线IL-6及其1年变化与CV和肾脏结局相关。降低IL -6治疗对CV、肾脏和安全结局的影响仍有待检验。

原文出处：Koshino A,  Schechter M,  Sen T,et al.Interleukin-6 and Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: New Insights From CANVAS.Diabetes Care 2022 Aug 30