靶向药耐药怎么办？黑科技基因消融来帮忙

针对肺癌的KRAS基因突变的靶向治疗，如同一盏明灯，为许多肺癌患者带来了希望。目前，针对KRAS基因的G12C位点已经逐渐有几款靶向药获批，其中比较有代表性的是AMG510（Sotorasib，中文名索拖拉西布）。尽管这款药尚未获批用于一线治疗，也尚未在国内上市，但各种媒体已经宣传它可以治愈肺癌，让人们充满期待。

我们并不希望打击大家的积极性，但我们需要正视一个现实问题——靶向药的耐药。患者使用靶向药的中位无进展时间通常只有几个月或几十个月，而一旦耐药，该如何应对？是否有方法可以延缓靶向药的耐药？最近发表在《临床研究杂志》的一项研究给了我们一些启示，该研究探讨了通过KRAS基因靶向药AMG510来解决这个问题的可能性。

2021年，美国FDA批准了第一个针对肺癌KRAS基因G12C突变的靶向药Sotorasib（AMG510）上市，这给许多肿瘤患者带来了希望。然而，大多数患者很快会对药物产生耐药，治疗效果不再显著。这就是人们常说的拿钱买药换时间，但无法提供治愈的希望。

研究人员通过转基因小鼠模型来模拟研究，发现肺癌细胞会很快适应靶向药的压力。靶向药AMG510的失效是因为肺癌细胞增加了KRAS基因数量，以应对靶向药施加的选择压力。

图、癌细胞增加突变的KRAS基因数量，产生耐药

如上图所示，服用靶向药物后，肿瘤病灶会缩小。然而，很快癌细胞就会增加突变的KRAS基因数量（如图中红色荧光显示），以抵抗AMG510的作用。这时我们该怎么办呢？

一种可行的方法是增加药物剂量，这可能会产生一定的效果，但是患者可能会出现更多的不良反应，并且癌细胞仍然会不断增加突变KRAS基因的数量，这就成了一场看谁能抵抗过谁的竞赛。

研究者还发现，携带高拷贝数KRAS突变基因的肿瘤细胞如果不再接触AMG510，会失去适应能力。换句话说，当靶向药被撤掉后，这些携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就失去了生存优势，生存空间被其他的癌细胞占领。

研究人员采用了另一种方法，即通过基因消融来消除突变的KRAS基因。这种方法非常神奇，但目前只能在模型动物上应用，在人体里开展研究还需要时间。

基因消融是指通过人工的方式使得一个特定基因在细胞或整个生物体中失去功能，一般采用技术将外源基因导入细胞内，或使用获得诺贝尔奖的基因编辑等技术对特定基因进行编辑，从而让基因失去功能。对癌症治疗来说，就是通过技术手段使得特定突变基因（如KRAS基因G12C）失去功能。想象力是不管是什么基因突变导致的肿瘤，那就通过基因消融的技术将那个突变的基因给消除掉。

KRAS基因消融诱导了肿瘤病灶完全消失

科学家通过某种技术手段成功消除了有G12C突变的KRAS基因，如上图所示。治疗一段时间后，大部分小鼠模型的肿瘤完全消失，即达到了完全缓解的效果。这种治疗方法不仅适用于G12C突变的肺癌，还能治疗KRAS基因的其他突变位点。

但是，何时这种基因消融技术能应用于人体临床试验，获得批准上市并被纳入医保，目前还未知，我们只能鼓励大家保持信心并等待。

每个患者都会关心：何时能够治愈癌症？晚期实体瘤的治愈机会很少。目前我们只能等待，但是一些新的治疗方法，如TILs免疫细胞治疗已经开始进行临床试验并招募患者（推荐阅读：ScTIL招募（第四代TIL免疫疗法），多种实体瘤不需穿刺可参加）。同时，基因消融技术也有望在未来有所突破，进行人体临床试验。

两种KRAS基因的治疗机制

我们目前可以使用的靶向药是我们通往更好药物的钥匙。因此，不要盲试或者盲目加大剂量。我们之前的文章经常建议，使用靶向药几个月后停药，然后使用化疗一段时间，再用回靶向药，这样可以延缓靶向药耐药。我们也建议对AMG510这样的药物进行相同的操作。如果使用药物后KRAS基因的数量增加了，那么撤下药物，携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就没有生存优势了，我们就可以停用一段时间。这样可以最大化延长药物的有效期。

时间是我们最需要努力争取的，这种努力不一定需要花费很多钱，而更多地涉及策略和思路。

参考文献：

Marina Salmón et al, Kras oncogene ablation prevents resistance in advanced lung adenocarcinoma, Journal of Clinical Investigation (2023)