非小细胞肺癌治疗中三代EGFR和ALK-TKI的耐药机制及处理方案

前言

国家癌症中心2022年发布的全国癌症报告显示：2016年我国新发肺癌病例约为82.8万例，死亡病例65.7万例，为所有癌种之最，严重危害人类健康。小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）如EGFR-TKI、ALK-TKI等是一类重要的NSCLC治疗药物，疗效显著且有多款为临床一线用药，但目前均面临临床耐药的挑战，亟需开发更多药物来改善耐药患者预后，助力NSCLC治疗。

1、三代TKI是临床主力，但均已出现耐药

EGFR突变是中国NSCLC患者的第一大驱动基因，有51.7%的NSCLC患者为EGFR突变阳性。EGFR也是NSCLC药物开发的热点，首次鉴定于1978年， 2003年FDA即批准了全世界第一个EGFR小分子抑制剂吉非替尼，后续又有二代的阿法替尼、三代的奥希替尼等获批，截至2022年8月，全球已有共计12个EGFR-TKI获监管机构批准，但药物批准的步伐还是没有赶上耐药突变出现的脚步，一代药物上市两年后便报导了T790M突变，导致一代药物药效大打折扣，二代药物批准两年后便出现了使二代药物/三代药物均失效的C797S突变，目前医药界正致力于开发克服耐药的第四代EGFR-TKI。

ALK又被称为钻石靶点，在NSCLC患者中的阳性率约为5-7%，于1994年被首次鉴定，17年后FDA便批准了第一款针对ALK突变的克唑替尼，不就之后便出现获得性耐药，于是有了中枢渗透性更好、对克唑替尼难治患者有效的二代ALK抑制剂，如阿莱替尼、布加替尼等，二代药物也发生耐药后，三代的劳拉替尼横空出世，对一二代药物难治的患者均十分有效，但目前也已发生耐药，四代分子正处于临床开发中。

 2、三代TKI耐药机制复杂可分为靶点依赖性和非靶点依赖性 

三代ALK-TKI和EGFR-TKI的耐药机制可分为靶点依赖性（on-target resistance）和非靶点依赖性（off-target resistance）两种，靶点依赖性耐药是指药物在使用一段时间后出现激酶结构域的突变，直接产生空间位阻或构象变化来妨碍TKI的结合。EGFR的C797S突变是带巯基的半胱氨酸突变为不带巯基的丝氨酸，直接将奥希替尼在蛋白上的共价结合位点抹除，致其失效，其他突变如L792X、L718X、G724S等则产生了位阻或电性排斥，让奥希替尼进入其结合口袋的难度增大。劳拉替尼耐药的主要原因则是多种点突变同时出现，如C1156Y+L1198F，I1171N+D1203N等复合突变。

非靶点依赖性耐药是指出现一种或多种旁路信号激活，上调下游信号转导蛋白表达或发生表型转换，肿瘤测序不一定能检测到这一类型的耐药。

1）旁路信号激活：发生该种类型耐药时，使用对应信号通路抑制剂即可有效克服耐药。如一线使用奥希替尼时，约7-15%的患者发生MET扩增从而导致耐药，TATTON研究显示奥希替尼与MET抑制剂赛沃替尼联用治疗该类耐药患者时，安全性好且ORR可达30%。MET扩增或重排同样可导致劳拉替尼的耐药，发生率超过20%，其他耐药旁路信号还包括RET重排、NTRK重排、BRAF重排/突变等。

2）下游信号通路再激活：虽然出现原因已经得到解析，但临床上尚未有针对该类耐药的靶向疗法。例如EGFR和ALK共同的关键下游通路RAS-MAPK，在EGFR/ALK的激酶活性被抑制时，仍可被获得性BRAF融合、KRAS突变等多种机制再激活而导致耐药，临床前模型显示联合应用MEK/ERK抑制剂能够恢复这类耐药肿瘤对EGFR TKIs的敏感性。

3）组织学表型转变：该类耐药现象需要通过肿瘤组织活检来确定，包括腺癌（ADC）向鳞状细胞癌（SCC）或小细胞肺癌（SCLC）表型的转变，以及上皮-间充质化（EMT），在劳拉替尼、奥希替尼治疗后进展的患者中均可观察到。发生表型转变后肿瘤增殖不再依赖原来的EGFR或ALK通路，侵袭性加强，从而导致药物失效，因此耐药后及时进行二次组织活检是非常必要的，以帮助临床医生根据不同的转化表型选择不同的治疗方式。

3、根据机制对症施策，有望克服临床耐药

对于出现全身进展的耐药患者，需要根据耐药的原因来换用不同的治疗方案/药物，对靶点依赖性耐药的患者，可换用新一代的TKI或新型疗法如ADC、双抗等，非靶点依赖性的患者则可通过联合其他治疗药物来克服耐药。

为了克服EGFR和ALK蛋白突变导致的耐药，已有多款第四代TKI正处于研究中， ATP竞争性抑制剂BLU-945和BLU-701均在临床前表现出耐药克服潜力，能够有效抑制L858R-T790M-C797S三突变EGFR，已经入I/II期临床试验；TPX-0131和NVL-655则是新一代的ALK-TKI，对多种劳拉替尼复合耐药突变（G1202R+L1196M、G1202R+L1198F和G1202R+G1269A）均有活性，也已进入I期临床试验。

老一代TKIs再利用及联合用药也是克服三代药物靶点依赖性耐药的潜在手段。已有ALK抑制剂布加替尼联合西妥昔单抗克服奥希替尼耐药的病例报道，此外，也有多种TKI和其他药物的联合疗法处于临床研究当中，包括一代三代EGFR-TKI联用（NCT03944772）、奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联用（NCT03778229）、ALK-TKI和抗血管生成药贝伐珠单抗（ESMO，未登记NCT）等。

除这些传统疗法以外，开发新的modality是克服耐药的另一选择，如ADC药物、双抗、PROTAC、治疗性肿瘤疫苗等，新形式药物甚至有同时克服多种机制耐药的潜力，比如HER3靶向的ADC药物Patritumab deruxtecan，在I期临床中对EGFR C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合、PIK3CA突变等不同耐药突变均展现出疗效，目前正处于II期临床研究当中（NCT04619004）；根据I期临床数据EGFR和MET双抗Amivantamab同样也对EGFR C797S突变耐药和MET扩增耐药等多种耐药患者起效，目前已进入奥希替尼耐药患者的III期临床。

总的来说，目前三代TKI耐药在临床上仍然是较大的挑战，患者的治疗选择有限，FDA尚未批准任何一款第四代的ALK/EGFR-TKI及其他靶向药物，但目前四代TKI及更多新型疗法均已进入人体试验，并在早期临床中取得积极进展，有望为三代TKI耐药患者带来曙光。

参考文献：

[1] R. Zheng, S. Zhang, H. Zeng et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center. 2022, 2, 1–9.

[2] Si X, Pan R, Ma S et al. Genomic characteristics of driver genes in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2021;12(3):357-363.

[3] https://pharmsnap.zhihuiya.com/

[4] Leonetti, A., Sharma, S., Minari, R. et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer 121, 725–737 (2019).

[5] Christian D. R, Alessandro L, Goderi J.P et al. Resistance to epidermal growth factor receptor inhibition in non-small cell lung cancer. Cancer Drug Resist. 2018, 1:230-49.

[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05384626

[7] Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 9017-9017