姜文奇：利妥昔单抗美罗华临床应用15年的回顾与展望

在7月5日的第八届中国肿瘤内科大会上，中山大学附属肿瘤医院的姜文奇教授回顾和展望了利妥昔单抗美罗华临床应用的15年。

目前，淋巴瘤是全球增长最迅速的恶性肿瘤之一，其每年发病率平均增加4%。近年来，我国恶性淋巴瘤发病率上升加快。据最新全国调查数据显示，在中国，淋巴瘤患者发病率在男性十大高发肿瘤中已上升至第9位，女性则上升到第11位，2011年全国淋巴瘤发病率已达到6.43/10万。

在生物靶向治疗药物利妥昔单抗问世之前，CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）自1970年起一直是侵袭性NHL的标准一线治疗方案，但是，三十多年来淋巴瘤的治疗进展差强人意。美罗华是第一个被批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体，在1997年获美国FDA批准用于复发难治性滤泡性淋巴瘤的治疗，此后又获准用于治疗其他类型B细胞NHL；是肿瘤内科治疗史上一个重要的里程碑。美罗华的应用改变了B细胞淋巴瘤的治疗模式，美罗华联合化疗不但显著提高了B细胞NHL患者的近期缓解率，而且显著延长患者的长期生存，因此为真正治愈B细胞NHL提供了可能。

美罗华是特异性作用于CD20抗原的单克隆抗体。CD20抗原是表达于人正常B细胞表面的一种跨膜蛋白，在B淋巴细胞的增殖、活化、分化及信号传递中起重要作用，是B细胞的特异性标志。CD20在90％以上的NHL的肿瘤性B细胞表面存在过表达，因此是利妥昔单抗治疗的理想的靶标，为B细胞NHL开创了免疫化疗的治疗新途径。本综述根据国内外重大的临床研究结果和公开发表的数据，回顾了美罗华临床应用15年来临床研究的主要成果，并展望美罗华今后在临床研究上的主要方向。

美罗华在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的疗效

Maloney DG等早在1997年进行的一项I/II期研究首次对美罗华单药治疗在复发低级别非霍奇金淋巴瘤中的疗效和安全性进行了报道。入组的37例患者接受美罗华375mg/m²每周一次方案共4次，美罗华单药治疗的缓解率达46%（CR：3/37，PR：14/37），在获得缓解的患者中，中位缓解持续时间为10.2个月。不良反应主要为输注反应和外周血B细胞减少，但多为可逆性的。因此，FDA在同年批准美罗华用于滤泡淋巴瘤的治疗。而在2001年报道的一项Ⅱ期临床研究则首次证实了美罗华联合标准剂量CHOP方案化疗在侵袭性B细胞淋巴瘤中的有效性。在33例患者中，美罗华联合CHOP的总有效率为94%，CR率为61%，其中IPI＜2的患者总有效率为100%（15/15），完全缓解率（Complete remission, CR）为67%（10/15）；而IPI≥2的患者总有效率为89%（16/18），CR率为56%（10/18），部分缓解率（Partial remission, PR）率为33%（6/18）；经长期随访，5年无进展生存（Progression-free survival, PFS）为82%，5年总生存（Overall survival, OS）为88%。美罗华对CD20阳性B细胞NHL的良好疗效和安全性受到越来越多的关注，随后进行的多项临床研究也得到了令人鼓舞的结果，使得含美罗华的免疫化疗方案在B细胞NHL中应用日益广泛并逐渐成为标准治疗。

美罗华的安全性研究

总体而言，美罗华单药或与化疗联合治疗的耐受性良好，但也有一些严重和潜在不良反应已得到了广泛关注，主要包括致命性的输液反应、肿瘤溶解综合征等。

美罗华的临床应用展望

美罗华联合化疗已成为多数B细胞NHL的标准一线治疗推荐，但仍有10%～15%的患者对美罗华联合化疗反应不佳、无效甚至治疗有效后复发进展。导致美罗华耐药的确切机制目前仍不明确，可能原因包括肿瘤细胞对美罗华作用机制（补体介导的细胞毒作用、凋亡等）的抵抗，肿瘤细胞CD20分子的下调、丢失或突变，以及肿瘤微环境的改变等。如何寻找准确的分子标志物来预测美罗华的疗效，并指导患者的个体化治疗将成为今后研究的重要课题。此外，如何逆转肿瘤对美罗华的耐药也将成为当前和今后的热点之一，现有手段包括：通过西罗莫司、硼替佐米、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等增强细胞凋亡药物与美罗华联合来促进美罗华介导的细胞凋亡，通过IL-2等细胞因子增强美罗华介导的ADCC作用等。

另外，对于美罗华维持治疗仍有许多问题有待解答，包括：美罗华维持治疗在以免疫化疗作为一线治疗的DLBCL患者中的确切疗效如何？一线方案不同是否会影响维持治疗的疗效？以美罗华为基础的一线方案治疗达CR后，继续接受美罗华维持治疗结果如何？美罗华维持治疗的最优化给药方案和治疗疗程是什么？要回答这些问题，需要在今后开展更为深入细致的多中心临床研究。

在过去15年中，美罗华在B细胞NHL的治疗中取得了令人瞩目的成绩。如何在现有靶向治疗的基础上更进一步是未来努力的方向。目前已经开展了多种新一代抗CD20单克隆抗体的研发。例如完全人源化单克隆抗体Ofatumumab目前已经在美国获批用于治疗对氟达拉滨和alemutuzumab耐药的难治性CLL。第三代抗CD20单克隆抗体GA101也在目前的临床研究中展现了良好的前景，与美罗华作用机制不同，GA101结合至CD20的II型表位，其造成的抗体依赖的细胞毒作用比美罗华更强。目前美罗华和GA101的头对头比较研究已经在进行中，结果值得期待。此外，美罗华皮下注射剂型的研制也必将进一步改善患者依从性并减少毒副反应。

近年来，R-CHOP作为侵袭性B细胞NHL标准一线治疗的地位正逐渐受到挑战。对于某些不耐受R-CHOP化疗的人群，美罗华与毒性较小的药物联合成为新的趋势；而对于某些高侵袭性淋巴瘤或高危患者，美罗华联合更强化疗方案也显示了优于R-CHOP的疗效。随着个体化治疗原则的逐渐普及，新的淋巴瘤药物和方案层出不穷，针对某一具体患者选择最为合适的免疫化疗方案将是未来临床诊疗发展的方向。