Science：肠道微生物调节肠炎新机制

肠道微生物最调节宿主的免疫系统以及在炎症性肠炎（IBD）等疾病发病过程中发挥了十分重要的作用。由于在同卵双胞胎中该疾病的发病率一致性只有40%-50%，因此遗传-环境因素的相互作用对该疾病的发病具有重要的影响。DNA测序技术的发展使得我们能够详细地了解人体基因组的信息以及肠道微生物的基因组构成，进而发现在肠炎发病患者体内肠道微生物的种类发生了慢性的变化。

此前的研究发现：人体肠道中的一类叫做"脆弱类拟杆菌（B.A）"的共生菌对人体免疫系统具有正面的调控作用。在小鼠试验中，该细菌能够将LPS通过"OMV"的分泌小泡传递到宿主的肠道DC中，进而诱导DC分泌IL-10并促进调节性T细胞的分化。

来自加州理工大学生物工程学系的Sarkis K. Mazmanian针对"脆弱类拟杆菌"的这一机制在肠炎发病过程中的作用进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Science》杂志上。

首先，作者提取了野生型小鼠的BMDC，并将其与野生型B.A的OMV或者确实突变了PSA的OMV共同孵育，之后进一步与CD4 T细胞孵育。结果显示，野生型细菌的OMV能够促进DC分泌IL-10，但是缺失了PSA的OMV则没有这一活性。之后，作者比较了野生型小鼠BMDC与ATG16L1（细胞自噬过程中的关键信号分子）缺失突变体小鼠的BMDC在响应OMV时的效应，结果显示，在缺失ATG16的时候，DC不能响应B.A中的OMV的刺激。然而，纯化后的PSA对DC的刺激并不依赖于ATG16L1。之后，作者检测了这一刺激下游的效应。结果显示，在与ATG16L1缺失突变体小鼠的BMDC以及B.A的OMV共培养之后，T细胞中的调节性T细胞抑制效应T细胞的能力出现下降。以上实验表明DC中的自噬过程对于DC激活调节性T细胞的活性具有重要的作用。

ATG16L1, ATG5, ATG7参与了经典与非经典的细胞自噬过程，但是经典的细胞自噬过程的其它关键元件，例如Ulk1, Fip200, 或者Atg16的缺失并不能影响Treg的活性。因此，作者认为DC通过非经典的细胞自噬途径激活Treg的活性。

进一步，作者通过向野生型小鼠以及ATG16L1缺失突变体小鼠饲喂OMV并进行体内试验，结果显示，突变体小鼠能够引发明显的肠道炎症反应，另外，缺失突变体小鼠肠道内的Treg细胞分泌的IL-10的程度明显低于野生组，这一结果证明了DC的细胞自噬作用能够调节肠道的炎症反应。

NOD2是细胞内部识别外源非生物特异性分子（肽聚糖）的感受元件，而且之前的试验证明NOD2参与了ATG16L1相关的细胞自噬活动。试验证明，NOD2缺失突变体小鼠的BMDC在与OMV以及T细胞共同孵育之后不能诱导Treg分泌IL-10。这一试验表明NOD2参与了DC非经典型细胞自噬作用导致的Treg的激活。

最后，作者对携带ATG16L1突变的人群进行了研究。同样地，具有ATG16L1突变的人群体内分化出的DC难以诱导Treg激活。

原始出处

Hiutung Chu, Arya Khosravi, Indah P. Kusumawardhani, Alice H. K. Kwon, Anilton C. Vasconcelos, Larissa D. Cunha, Anne E. Mayer, Yue Shen,1 Wei-Li Wu, Amal Kambal, Stephan R. Targan, Ramnik J. Xavier, Peter B. Ernst, Douglas R. Green, Dermot P. B. McGovern, HerbertW. Virgin, Sarkis K. Mazmanian.Gene-microbiota interactions contribute to the pathogenesis of inflammatory bowel disease.Science.2016