心源性休克中的器官功能障碍、损伤和衰竭

研究背景：心源性休克(CS)是由原发性心功能不全引起的，并由各种异质性疾病(如急性心脏功能损伤，或心脏功能的急性或慢性损伤)诱发。

研究内容：虽然低心脏指数在CS患者中是一个常见结果，但心室前负荷、肺动脉毛细血管楔压、中心静脉压和全身血管阻力可能因不同患者而异。

器官功能障碍传统上被认为是由于心输出量的进行性损害或继发于CS的血容量衰竭而导致的器官灌注不足。然而，最近的研究注意力已经从心输出量(“前向衰竭”)转移到静脉充血(“后向衰竭”)，并认为这是最重要的血流动力学决定因素。CS引起的灌注不足和/或静脉充血均可导致靶器官(即心、肺、肾、肝、肠、脑)的损伤、损害和衰竭。这些影响与死亡率增加有关。预防、减少和逆转器官损伤的治疗策略是必要的，以提高这些患者的发病率。本文综述了最近关于器官功能、损伤和衰竭的数据。

总结：器官功能障碍的早期识别和治疗，以及血流动力学的稳定是CS患者治疗的关键组成部分。

背景

休克是急性循环衰竭的一种表现，即循环系统无法为细胞/组织提供足够的含氧血液以最佳地发挥其功能。心源性休克(CS)是由原发性心功能不全引起的，由于多种情况导致心输出量不足。这些情况包括心脏功能的急性损伤(如急性冠脉综合征[ACS]和急性心肌炎)或心脏功能的急性或慢性损害(慢性失代偿性心力衰竭[HF]的加重和/或晚期心衰的自然进展)。几十年前，CS被描述为由于心脏指数(CI)显著降低而导致的低灌注状态，导致周围血管收缩和肺毛细血管楔压(PCWP)升高。

CS主要由ACS和HF病因引起。其发生率在ACS中约为6-13%，在急性心衰(AHF)中约为4%。CS的病因谱也很广泛，可能包括许多其他病因，如缺血性心肌病急性心肌梗死(AMI)、非缺血性心肌病、持续性室性心律失常和严重瓣膜病。无论病因如何，CS的特点是心输出量不足导致低血压和终末器官灌注不足的体征和/或症状，如肾灌注不足(即少尿)。它还具有低灌注的生化表现(如血清肌酐和转氨酶水平升高，血浆B型利钠肽[BNP]水平极高，代谢性酸中毒，血清乳酸水平升高)。此外，它反映了组织缺氧和细胞代谢的改变，导致器官功能障碍。CS的低灌注可导致受累器官(心、肺、肾、肝、肠、脑)的损伤、损害和衰竭，即所谓的“前向衰竭”。同时，CS引起的右房压升高和静脉压升高引起的静脉充血可导致充血性脏器(肾、肝、肠)损伤，即所谓的“后向衰竭”。这些影响与死亡率增加有关。

重要器官功能障碍被认为与CS患者预后不良直接相关。在最近一项涵盖444253例AMI-CS患者的回顾性分析中，功能障碍器官的数量与住院死亡率以及较低的出院率之间存在关联。宏观血流动力学改变和微循环功能障碍都与多器官功能障碍有关。然而，CS中器官的病理生理机制尚不清楚。

预防、减少和逆转器官损伤的治疗策略是必要的，以改善这些患者的发病率。早期识别和治疗器官功能障碍及血流动力学稳定是CS患者管理的关键组成部分。本综述总结了关于器官功能障碍、损伤和衰竭的最新数据（图1;表1）。

图1：心源性休克(CS)的病理生理周期。RV右心室，LV左心室，BT细菌易位，VAP呼吸机相关性肺炎，SIRS全身炎症反应

VA-ECMO，静脉动脉体外膜肺氧合；IABP ,主动脉内球囊反搏；ECG，心电图；IVC下腔静脉；PAC，肺动脉导管；ETI，气管插管;；CT，计算机断层扫描；NIV，无创正压通气;；HFNC，高流量鼻插管；CRRT，连续性肾脏替代治疗；N/A，不适用；GCS，格拉斯哥昏迷量表;；CAM-ICU，重症监护病房的患者意识模糊评估方法；EEG，脑电图；TTM，目标温度管理

器官系统和器官特异性管理方案

心脏：改善向终末器官输送氧气是CS的首要任务。此外，应同时考虑对主要器官(即心脏)的保护。CS通常是由心功能障碍引起的。在CS中，心室壁应力和瓣膜反流增加，同时心肌伸展、心肌重塑和心室肌细胞坏死通过充血引起的前负荷增加而进展。这些作用最终导致心功能不全的进行性恶化。此外，由于冠状动脉血流减少和化学介质(如肿瘤坏死因子-α) (TNF-α)和白细胞介素-6 (IL-6)水平升高，心功能进一步受损。此外，CS心肌顺应性下降导致β受体表达下调。全心室卸荷是防止心脏功能恶化的一种策略，可以通过适当使用机械支持来实现。

目前的AHF指南建议对CS患者使用短期机械循环支持，特别是那些尽管药物治疗后血流动力学持续不稳定和终末器官灌注不足的患者。主动脉内球囊反搏(IABP)是ACS-CS中应用最广泛的机械血流动力学支持装置。然而，最近的一项试验结果表明，它的使用并没有改善AMI-CS患者的预后，因此不建议在CS中常规使用。静脉动脉体外膜氧合(VA-ECMO)的设备选择策略，以及经皮左心室辅助装置（Impella）对CS患者全心室卸荷的评估，在欧洲心脏病学会HF指南中进行了概述。在CS中使用Impella 2.5是在过去十年中建立的。预期在CS急性期立即开始使用Impella会导致PCWP显著降低(即左心室充盈压力降低)，减少梗死面积，并预防随后的HF。也有报道称，联合使用Impella和VA-ECMO与右(即降低肺动脉搏动指数和中心静脉压[CVP])和左心室去负荷效应相关。与单独的VA-ECMO相比，该方法减少了心肌损伤，增加了总机械循环支持流量。然而，最近有报道称，与单独使用VA-ECMO支持相比，CS患者联合使用Impella和VA-ECMO会增加并发症的发生率，如出血、需要肾脏替代治疗、溶血和肢体缺血。在接受VA-ECMO治疗的患者中，使用Impella降低心室负荷能否能降低早期死亡率仍然存在争议。有必要进一步调查以验证这一假设。

肺：几乎所有CS患者都存在呼吸衰竭。虽然低CI在CS患者中很常见，但心室前负荷(如PCWP、CVP)和后负荷(如全身血管阻力)可能因患者而异。根据Nohria-Stevenson标准，左心衰引起的CS通常表现为“湿冷”，并被归类为充血性灌注不足(低CI、高全身血管阻力、CVP和PCWP)。在SHOCK试验中，三分之二的CS患者临床表现为灌注不足和充血。CS患者肺充血的发生机制与左动脉静压升高和二尖瓣反流有关。这些影响增加了肺毛细血管的压力，造成毛细血管Starling力的不平衡。这些改变增加了间质的常规液体滤过率，导致部分患者肺硬化和呼吸困难。淋巴系统有规律地排出组织液。然而，当间质压力超过胸膜压力并超过引流能力时，液体会流向胸膜和肺泡腔，导致胸腔积液和肺泡水肿。

肺充血的病理生理根据CS的病因(即单纯急性发作[ACS, AHF和心肌炎]或慢性HF加重[慢性急性加重期])而不同。欧洲心脏病学会制定的指南提出了AHF的几种表型。单纯急性发作型心衰和慢性心衰加重的概念有时分别被称为“血管衰竭”和“心力衰竭”。血管衰竭的定义是血管硬度的突然增加，导致从外周静脉到肺循环的短暂容积移位，伴有轻微的液体蓄积。心力衰竭的定义是心脏功能在数天至数周内恶化，导致失代偿伴肺水肿。其特点是症状在数天内逐渐发展，并被标记为“正常血压-低血压”心衰。肺充血的机制可能因CS的类型而异(即，晚期HF的纯急性发作或自然进展/慢性HF的恶化)。因此，针对充血的治疗策略应根据每个患者的情况仔细确定。

到2000年代，气管插管后的呼吸机机械支持(即有创机械通气)是AHF患者呼吸支持的主要手段。自2010年代以来，几乎所有AHF患者都采用无创通气(NIV)治疗。NIV减少呼吸窘迫，改善急性心源性肺水肿的代谢紊乱。因此，强烈建议将其作为AHF呼吸衰竭治疗的首选方案。然而，NIV在CS患者中可能不可行。因为呼吸负荷增加导致的高代谢需求，精神状态改变导致同步性差，同时伴有心脏骤停，肺水肿严重程度伴利尿反应不良导致氧合不足。这些情况需要气管插管和使用有创机械通气。对于需要有创通气的患者，应考虑肺保护性通气(6 mL/ kg/体重潮气量)，以预防肺损伤。决定是否开始机械通气支持是多因素的，主要取决于动脉血气水平、神经系统状况和所需的干预措施。通常，CS患者与“单纯”AHF患者相比，解决充血和胸腔积液需要更长的时间。因此，为了预防呼吸相关肺炎，应避免长时间使用NIV。此外，应详细评估患者的排痰能力。对于通过适当的CS治疗，预期充血快速缓解的患者，建议短期使用NIV。在患者经历加重情况(例如，呼吸努力增加，呼吸效率下降和谵妄)时，无论NIV是否可以维持氧合，医生应毫不犹豫地进行气管插管和使用有创机械通气。最近提出，经鼻高流量氧疗作为AHF患者呼吸支持作为短期选择。它可能是治疗由胸腔积液和/或CS轻度充血引起的呼吸衰竭的另一种选择。虽然这种方法不能充分支持呼气正压(目标3-4毫米汞柱)，但与NIV相比，它在湿化和辅助痰液清除方面具有优势。

利尿剂的使用被推荐作为心力衰竭患者的一线治疗。在这类患者中，充血可归因于液体积聚和容量超负荷。在循证医学建立之前，呋塞米长期被用作利尿剂的首选。卡培立肽（即人心房利钠肽)也用于2000年代的急性期。预防AHF患者肾功能恶化建议立即口服托伐普坦。最近，在日本，托伐普坦在疾病急性期被静脉注射。血管扩张剂是治疗血管衰竭的首选药物。同时，医生在考虑对CS患者使用血管扩张剂进行积极治疗时应谨慎。在这种情况下，可能推荐使用尼可地尔，它可以降低PCWP，同时避免收缩期高血压的发生。血流动力学的稳定是解决充血的必要条件。因此，在这种情况下，CI评估也很重要。对于心输出量严重减少的患者，应慎重考虑使用正性肌力药、收缩剂和血管加压药，以及利尿剂。

肾脏：急性肾损伤(AKI)并发CS是一种常见的现象。心肾综合征是指心脏和肾脏之间的病理生理相互作用。1型心肾综合征表现为一种急性心脏事件(如AMI、心肌炎和AHF)，导致肾脏损伤和肾功能不全。这种情况在CS中被称为AKI。大约三分之一的CS患者发生AKI，且预后较差。CS幸存者在5-20天内肾脏逐渐恢复。然而，恢复期取决于AKI的严重程度。有大量证据表明，CS患者肾功能不全的基础是复杂和多因素机制，涉及血流动力学（肾动脉灌注不足和肾静脉充血）和非血流动力学因素。CS中引起AKI的非血流动力学因素包括炎症介质(如感染、组织损伤)、医源性损伤(如造影剂、肾毒性药物)和腹内压升高。及时给予持续肾替代疗法(CRRT)可能逆转这些效应。因此，对于严重AKI(即肌酐水平比基线水平高出两倍以上)和/或尿量低的患者，建议立即开始CRRT。大约3-6%的CS患者发展为需要血液透析的AKI。其住院死亡率高于其他患者。

AKI传统上被认为是由于CS继发的心输出量进行性损害或血管内容量耗竭导致肾脏灌注不足。然而，人们的注意力已经从心输出量(“前向衰竭”)转移到静脉充血(“后向衰竭”)，并认为这是最重要的血流动力学决定因素。由静脉充血引起的肾静脉压升高(肾后负荷升高)和肾间质压升高(肾内源性损害)导致的“充血性肾衰竭”的发展可能在CS患者AKI的发展中起重要作用。

最近有报道称，持续的静脉充血以及由较低的动脉压和CI所反映的动脉和器官灌注不足与AKI的发生率和严重程度都有关。压力引起的肾血流量减少、肾缺氧、间质纤维化增加通过肾充血直接导致CS发生AKI。

AKI的组成部分最近被引入重症监护领域。大约30%的AHF患者在入住重症监护病房(ICU)时存在AKI。该并发症与高住院死亡率和不良长期预后密切相关。

急性肾损伤会导致AHF患者的不良结局。有研究表明，入院时是否存在AKI是影响AHF患者预后的重要因素。虽然加重性肾功能衰竭(WRF)也被传统上用于肾功能的评估，但它可能不足以评估AKI。因此，建议WRF和AKI联合使用。

在既往研究中，入院时AKI的存在和前5天血清肌酐水平较基线水平升高≥0.3 mg/ dL是长期死亡率的独立预测因素。该研究进行了四组比较(即AKI/无AKI和WRF/无WRF)。基于这些发现，可以得出结论，入院时存在WRF伴AKI可被定义为真正的WRF。急性肾损害偶尔发生在AHF患者，并提出了一些机制的参与。基于心肾综合征，AHF的急性肾损害可能只是更严重的HF的标志，而不是WRF的标志。需要进一步的研究在CS患者中证实这些发现。

血流动力学方法是CS中AKI治疗的主要关注点。严重急性心肌梗死的治疗目标是在不降低心输出量的情况下达到最低静脉充盈压。如前所述，AKI的临床表现可能是异质性的，肾脏损害的程度也各不相同。因此，需要针对每个患者和表型制定个体化的治疗策略。利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物是CS中AKI的主要治疗方法，而应避免使用肾毒性药物和操作。作为一种器官特异性治疗，CRRT治疗AKI的启动和时机已被评估。然而，目前还没有明确的方法被提出，尚未在现实世界的数据中观察到CRRT的预后益处。CRRT开始/停止的最佳时机、持续时间和剂量以改善预后仍然存在争议。CRRT通常在体液、电解质和酸碱平衡发生危及生命的改变后启动。对于通过药物治疗未缓解充血的患者是否开始CRRT存在争议。CRRT启动的时机也存在争议，尚未达成共识。目前可获得的数据对CRRT与利尿剂单药治疗的有效性尚无定论。因此，有必要在这一领域进行进一步的调查。最后，最近有人建议使用Impella来保护肾脏。研究人员得出结论，肾阻力指数的靶向控制（一种用于早期检测阿基的成熟参数）可通过启动Impella支持介导肾器官保护。进一步研究应密切关注Impella支持在预防AKI发展方面的有效性。

肝：肝损伤在CS中是常见的。1/4的患者急性期肝功能检查异常，肝脏异常与中期死亡率独立相关。转氨酶水平在血流动力学衰竭后1 ~ 3天达到峰值，7 ~ 10天后恢复到正常范围。AHF患者由于心输出量低，偶有肝损害，如充血性肝和肝灌注不足。在患有这些疾病的患者中也观察到急性肝功能检查结果异常。肝细胞损伤通常是根据转氨酶的升高来确定的，而转氨酶在缺氧型肝炎中显著且急剧升高。转氨酶的绝对水平与较高的住院死亡率相关，可作为血液动力学储备的生物标志物。此外，胆汁淤积是根据胆红素或碱性磷酸酶的升高来确定的。充血性肝病常见于高静脉压患者，特别是伴有右心室功能不全的CS患者。这种情况伴随着高水平的直接胆红素、γ -谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶。在慢性心力衰竭患者中，低CI(前向衰竭)和高CVP(后向衰竭)与总胆红素水平相关。既往研究表明，灌注减少和静脉充血是导致血清总胆红素水平升高的主要原因。这一证据支持在AHF患者评估中使用血清胆红素水平。在CS情况下，灌注减少和静脉充血均可观察到肝功能检查结果异常。这些异常的肝功能检查结果可能取决于这两种情况，因为急性肝功能不全可能不是单原因的。这些异常通常在CS中共存，并归因于充血和CI降低的组合。缺氧性肝损伤(即缺血性肝炎)可能是CS患者转氨酶水平大量升高的最常见原因。它代表心输出量突然恶化引起的弥漫性肝损伤，并伴有肝功能检查结果和乳酸脱氢酶水平的急剧升高。5-10%的危重症患者发生此病，是ICU死亡的重要危险因素。

在CS肝损伤缺乏特异性治疗的情况下，必须特别注意改善血流动力学特征，包括降低肺血管阻力和右心房压力。肝脏特异性管理包括对肝功能损害或衰竭(如凝血功能障碍、低血糖、低白蛋白血症、肝肺综合征)引起的疾病进行适当的支持治疗。然而，这些都不是针对CS患者的特异性治疗方法。

肠道：CS急性灌注不足可损害肠道的屏障和吸收功能。这种临床情况被称为心肠综合征。腹部充血(即内脏静脉和间质充血)也在大量患有晚期充血性HF的患者中发生。在CS中，不同病例的血流动力学(要么是灌注不足，要么是充血)差异很大。因此，肠道的形态、通透性和功能，以及肠道微生物群的生长和组成都可能发生改变。众所周知，慢性心衰患者的肠道形态、通透性和吸收都会发生改变。全身和/或静脉充血、交感血管收缩和心输出量突然恶化可导致内脏微循环血流减少，增加肠缺血的风险。在这种情况下，由于毛细血管网的组织，远端肠绒毛容易发生缺血。在肠绒毛内，由于逆流微循环系统产生的低氧压力区域，结构的顶端容易缺氧。

这些变化可破坏肠道屏障功能，并通过微生物或内毒素转运进入体循环而加剧全身性炎症。肠道屏障的微循环损伤导致细菌易位增加。肠道通透性增加和细菌生物层增加可能导致慢性炎症和营养不良的发生。缺血导致肠上皮细胞功能障碍，丧失肠屏障功能，使革兰氏阴性肠菌产生的脂多糖或内毒素进入循环系统。这种进入有助于细胞因子的产生和全身炎症，导致心肌细胞功能和能量学的几种异常。

据报道，大约20%的CS患者在初始期后出现系统性炎症反应(SIRS)。其中一些患者的感染原因没有明确的记录。在CS晚期发生SIRS与预后不良独立相关。多重因素可能促成了CS期间SIRS的出现。在CS的初始阶段，器官损伤可能导致不减弱的炎症反应。肠道屏障功能的改变可能导致细菌和内毒素的易位，从而导致这种现象。

很少有干预措施针对这些CS的肠道保护。除了袢利尿剂和血管扩张剂外，腹水和腹内压升高(> 8mmHg)患者的穿刺术或超滤可能是特定患者需要考虑的治疗策略。由于所涉及的机制可能无法实现肠道特异性治疗，因此考虑对SIRS患者的治疗(例如，低剂量皮质类固醇和多粘菌素B固定纤维柱直接血液灌注)将是合理的。

脑：在CS的初始治疗中神经源性预后是重要的。早期常可观察到脑功能障碍和损伤(如脑梗死、出血和缺氧脑损伤)。脑功能障碍与CS患者死亡率的独立增加有关。脑梗死是由各种情况引起的，如灌注不足，左心室和/或动脉血栓形成，以及主动脉粥样硬化。几乎所有患者都接受抗凝和抗血小板治疗，偶尔会引起脑出血。此外，机械支持(ECMO、IABP和Impella)的使用增加了这些脑并发症的发生率。大约10%的CS患者出现缺氧性脑损伤，并与住院时间延长和延迟返回工作岗位有关。

这些患者中的许多人也在停止维持生命的治疗后死亡。缺氧性脑损伤是一类特殊CS患者的主要关注问题，即那些经历院外心脏骤停的患者。在心脏骤停后，有针对性的温度管理可降低总体代谢率和心肌耗氧量，从而有助于神经保护。然而，关于心脏骤停后CS的数据有限。在SHOCKCOOL试验中，对于AMI后CS患者24小时的心功率指数，轻度低温治疗未能显示出实质性的有益效果。另一项涉及CS患者接受VA-ECMO的试验目前正在进行中，该试验将研究中度低温对器官功能的影响。

在CS初始治疗后，至少有三种密切相关的表型可出现高级皮质功能障碍，即抑郁、认知功能障碍和谵妄。在需要重症监护的AHF患者中，在记忆、处理速度、执行功能等领域的损伤也有相当大的重叠。1/3和＞15%的患者分别在两个和三个领域出现损伤。休克是谵妄的主要原因，尤其是老年患者。然而，多种其他因素(如炎症、应激和神经激素失调)也可能发挥重要作用。谵妄与CS的不良结局(如延长ICU住院时间增加住院死亡率)独立相关。它是一种注意力不集中和整体认知功能障碍的急性疾病，与需要重症监护的CS患者的不良后果(住院时间延长)有关。摆脱输液管也可能有助于预防老年患者谵妄。

结论:CS是一种危及生命的疾病，具有较高的死亡率和发病率。大多数CS患者的死亡发生在发病后的最初几天内。因此，快速适当的治疗对患者的生存至关重要。通过机械支持和药物治疗的血流动力学治疗策略已经在CS中建立。然而，除了心脏病学方法外，可能还需要为CS患者制定器官特异性治疗策略。因此，有必要在有ICU的大型医院进行进一步的调查。