绘真约大咖 | 张万生教授：BRCA1/2突变检测指导前列腺癌靶向治疗、评估遗传风险和预后

前列腺癌是泌尿外科发病较多的一项疾病，发病比较隐秘，大多数患者确诊时已是中晚期。所以转移性前列腺癌（mCRPC）预后非常差，5 年生存率仅为 30% 左右。随着NGS技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。在mCRPC患者中，BRCA1/2基因突变是重要的可用药靶点，也是国内外指南和专家共识明确推荐的检测基因。

针对基因检测在前列腺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.前列腺癌患者目前诊疗现状如何？2.奥拉帕利在BRCA1/2突变mCRPC患者中有哪些进展？3.mCRPC患者携带BRCA1/2突变对预后有何影响？4.BRCA回复突变是mCRPC患者PARP抑制剂治疗的耐药机制吗？5.为什么推荐使用NGS技术对前列腺癌易感基因进行胚系突变检测？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了吉林医药学院附属医院泌尿外科主任——张万生教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.前列腺癌患者目前诊疗现状如何？

张万生教授：

前列腺癌是男性第二常见的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。在我国，超过 2/3 的患者初诊时已属于晚期或局部晚期，错过了最佳治疗机会。前列腺癌的发展通常由称为雄激素的男性性激素驱动。尽管使用了雄激素剥夺疗法（ADT）来阻断男性性激素的作用，但前列腺癌仍会生长并扩散到身体的其他部位，就会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。大约有 10-20% 的晚期前列腺癌患者将在5年内进展为CRPC，并且至少有 84% 的患者会发生转移。在没有转移的CRPC患者中，有 33％ 可能在两年内发生转移。随着NGS技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。美国FDA已经批准PARP抑制剂单药用于携带BRCA或其他HRR相关基因突变的mCRPC患者。今年，PARP抑制剂联合治疗方案也被美国FDA批准用于这类患者的一线治疗。错配修复缺陷（dMMR）、高微卫星不稳定型（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）前列腺癌患者能够通过帕博利珠单抗治疗获益。此外，NGS检测对于携带胚系基因突变患者家属肿瘤发生风险的评估也具有重要作用。因此，目前针对前列腺癌，应合理制定个体化治疗方案，让患者最大程度受益。

绘真：2.奥拉帕利在BRCA1/2突变mCRPC患者中有哪些进展？

张万生教授：

在mCRPC患者中，BRCA1/2基因突变是重要的可用药靶点，也是国内外指南和专家共识明确推荐的检测基因。奥拉帕利可显著延长BRCA1/2突变mCRPC患者的生存期。早在 2021 年 6 月，奥拉帕利获NMPA批准，单药治疗携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的mCRPC成人患者，并且该适应证已被正式纳入 2022 年国家医保目录。这是奥拉帕利继卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌适应证后，又一被纳入医保的适应证，极大地提高了药物可及性。今年 5 月份，美国FDA批准奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于致病或疑似致病BRCA突变的mCRPC成人患者的一线治疗。该项获批主要基于PROpel研究的疗效数据，在BRCA突变亚组中，与安慰剂+阿比特龙相比，奥拉帕利+阿比特龙的影像学无进展生存期有统计学意义的显著改善。这为BRCA1/2突变mCRPC患者的一线治疗再添选择，同时也强调了BRCA检测在转移性患者诊断中的重要意义。

绘真：3.mCRPC患者携带BRCA1/2突变对预后有何影响？

张万生教授：

一项研究对 2792 例mCRPC患者行肿瘤组织NGS检测发现，27.9% 的患者存在HRR基因突变，其中携带BRCA2基因突变的患者比例为 8.7%，携带ATM基因突变的患者比例为 5.9%，携带BRCA1基因突变的患者比例为 1.0%。另一项纳入 316 例中国前列腺癌患者的研究显示，通过胚系基因检测，6.33% 的受试者携带BRCA2突变，0.63% 的受试者携带BRCA1突变。携带BRCA1/2胚系突变的中国前列腺癌患者，大多数为mCRPC且具有高Gleason评分，并且BRCA1/2胚系突变携带者更可能有淋巴结受累和远处转移风险。今年ASCO年会上公布的CAPTURE试验结果表明，无论是胚系还是体细胞BRCA突变的mCRPC患者，其影像学无进展生存期（rPFS）、至第二次疾病进展生存期（PFS2）和总生存期（OS）明显低于无BRCA突变患者，并且PFS2和OS也明显低于非BRCA的HRR突变患者。BRCA1/2胚系和体细胞突变与较短的rPFS、PFS2和OS有关，与初始治疗选择无关。因此，应该尽早筛查HRR突变，尤其是BRCA1/2突变，这对及时开始靶向治疗和改善预后至关重要。

绘真：4.BRCA回复突变是mCRPC患者PARP抑制剂治疗的耐药机制吗？

张万生教授：

BRCA1/2回复突变是指二次突变重新激活BRCA1/2，使其开放阅读框恢复，从而恢复其蛋白活性，导致肿瘤细胞DNA损伤功能恢复，最早在BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌患者中发现。BRCA回复突变的类型包括以下两种：一、将无义突变改为错义突变的碱基替换；二、恢复开放阅读框的插入/缺失。研究显示，有 10% 的卵巢癌患者在PARP抑制剂治疗后检出回复突变，且已有大型前瞻性临床研究证明，BRCA回复突变是卵巢癌患者使用PARP抑制剂的耐药机制。同样，针对mCRPC患者，一项研究纳入了 100 例接受PARP抑制剂卢卡帕利治疗的胚系或体细胞BRCA突变mCRPC患者，这些患者在接受治疗前未检测到体细胞BRCA回复突变。结果显示，在疾病进展后，对患者进行血浆ctDNA检测，发现 39% 的患者检出体细胞BRCA回复突变，且BRCA回复突变的发生率随PARP抑制剂治疗持续时间的延长而增加。这表明在PARP抑制剂治疗期间，在治疗压力下发生了可检测到的BRCA回复突变。另外，大多数患者检出 ≥2 个继发性BRCA回复突变，其变异丰度远低于初始BRCA变异，提示在大多数患者中，多个不同的BRCA回复突变亚克隆共同驱动PARP抑制剂耐药。

绘真：5.为什么推荐使用NGS技术对前列腺癌易感基因进行胚系突变检测？

张万生教授：

前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计，约 40%-50% 的前列腺癌与遗传因素相关。在遗传性前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变发生率高达 11.8%，其中致病性胚系突变不仅与前列腺癌患病风险升高有关，还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因。BRCA1/2基因变异类型主要包括点突变、小片段插入/缺失和大片段重排等。《BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版）》提到：目前，BRCA1/2基因检测一般采用NGS技术，除了可检测出点突变和小片段插入/缺失外，在测序策略和生物信息学工具方面有着特殊设计的NGS技术也可检测大片段重排。另外其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因，如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，也被认为与前列腺癌患病风险升高相关。因此，专家共识推荐使用NGS技术同时对多个前列腺癌易感基因进行胚系突变检测。