痤疮药物治疗研究进展

寻常痤疮是皮肤科最常见的慢性炎症性毛囊皮脂腺疾病，青少年发病率约80%，20~30岁成年人患病率高达64%，临床表现为面部和胸背部的粉刺、丘疹、脓疱、囊肿或结节，反复发作可遗留色素沉着或瘢痕，可影响患者的生理、心理以及社会交往等。

痤疮药物治疗近年取得一定进展。多种新型药物的临床研究结果显示出良好的疗效及安全性，如四环素类抗生素萨瑞环素(sarecycline)、第四代外用维A酸类药物曲法罗汀(trifarotene)、首个局部雄激素受体拮抗剂clascoterone、一氧化氮释放凝胶4%SB204和外用米诺环素泡沫制剂4% FMX101等。

新型抗生素

萨瑞环素(sarecycline)：是一种抗菌谱较窄的新型四环素类药物，仅对痤疮丙酸杆菌及部分革兰氏阳性菌有效，具有较强的抗炎和抗菌效果。研究发现痤疮丙酸杆菌不易对萨瑞环素产生耐药。

口服萨瑞环素最常见的治疗期间不良反应有恶心、鼻咽炎、头痛和呕吐，前庭相关不良反应或光毒反应发生率均低于1%，胃肠道或阴道菌群失调相关不良反应少见。另外萨瑞环素对部分患者的胸背部痤疮皮损也有较好效果。萨瑞环素已于2018年由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于9岁以上非结节型中、重度痤疮患者。

外用米诺环素泡沫制剂4%FMX101：米诺环素因兼具较好抗痤疮丙酸杆菌活性及显著的抗炎效应，成为治疗中重度痤疮常用的抗生素之一。但口服米诺环素存在一定不良反应，除常见的胃肠道不适症状和念珠菌感染，还可见特异性反应如眩晕、皮肤色素沉着甚至诱发血清病样综合征等超敏反应或自身免疫性肝炎、狼疮样综合征等自身免疫性疾病。这些不良反应限制了米诺环素的应用。

4%FMX101是一种治疗中重度痤疮的新型外用抗生素制剂，由亲脂性的米诺环素溶于油性泡沫基质中形成。该制剂在接触皮肤后能快速溶解于皮脂并促进米诺环素进入毛囊皮脂腺单位，发挥抗菌和抗炎的双重作用，同时减少系统性吸收。治疗期间常见药物相关不良反应有头痛、肌酸激酶升高等。4%FMX101已于2019年被FDA批准上市用于年龄大于9岁的中、重度痤疮患者。

第四代外用维A酸类药物曲法罗汀(trifarotene)

外用维A酸类药物具有改善毛囊皮脂腺导管角化、溶解粉刺、抗炎、预防和改善色素沉着、痤疮瘢痕及增加药物渗透性等作用，是目前控制痤疮皮损并维持治疗的基本药物。常用的第一代外用维A酸类药物包括全反式维A酸和异维A酸，第三代包括阿达帕林和他扎罗汀，但外用维A酸类药物的局部刺激反应限制了其应用。临床上常见的局部刺激反应有干燥、红斑、瘙痒、疼痛等。

新型四代维A酸药物曲法罗汀可高度选择性结合皮肤上的维A酸受体γ，减少皮肤刺激反应，增加患者的耐受性及依从性。此外，与阿达帕林相比，该药能更好地改善局部炎症后色素沉着，并在肝脏中迅速代谢，增加药物的安全性。曲法罗汀安全性较好，大部分患者均能耐受，少数患者出现轻、中度红斑、脱屑、干燥、灼烧等局部症状，但在数周之内即可缓解。曲法罗汀于2019年经FDA批准用于9岁以上的痤疮患者。

局部雄激素受体拮抗剂clascoterone

雄激素是促进痤疮发生发展的重要因素，雄激素结合皮脂腺的雄激素受体后不仅刺激皮脂腺增生、合成更多皮脂，还能加剧局部炎症反应。口服抗雄激素类药物可用于治疗部分女性痤疮患者，但因可引起男性乳房发育、勃起功能障碍等不良反应禁用于男性患者。近年局部雄激素受体拮抗剂clascoterone取得重要进展，将可能成为首个男女患者均可使用、通过局部抗雄激素治疗痤疮的突破性药物。

clascoterone有类似二氢睾酮的四环骨架样化学结构，竞争性抑制二氢睾酮与毛囊皮脂腺的雄激素受体结合，从而减少局部皮脂分泌，并抑制皮肤炎症介质的产生，发挥治疗痤疮的作用。1.0%clascoterone霜长期使用安全性高，男性受试者未见性欲减退或女性化特征等系统性不良反应。FDA已于2020年8月批准1.0%clascoterone霜外用于12岁及以上痤疮患者。

外用复方制剂 

研究显示，不同严重程度的痤疮患者联合使用外用维A酸和抗菌药物均优于单一治疗。抗生素联合过氧化苯甲酰或维A酸是痤疮复方制剂的经典策略，不仅能提高治疗效果，还可减少细菌抗生素耐药情况。

近年来多种外用复方制剂进入临床使用并取得较好效果，包括2.5%过氧化苯甲酰/0.1%阿达帕林、2.5%过氧化苯甲酰/0.3%阿达帕林、1%克林霉素/5%过氧化苯甲酰、1.2%克林霉素/2.5%过氧化苯甲酰、1.2%克林霉素/5%过氧化苯甲酰和1.2%克林霉素/3.75%过氧化苯甲酰。但各个外用复方制剂之间有效性和安全性的直接对比研究数量有限，仅少量研究显示，2.5%过氧化苯甲酰/0.1%阿达帕林、1%克林霉素/5%过氧化苯甲酰和2.5%过氧化苯甲酰/0.3%阿达帕林治疗痤疮的疗效相当，但1%克林霉素/5%过氧化苯甲酰的患者耐受性较好。Gold等的数据分析显示，1.2%克林霉素/3.75%过氧化苯甲酰与2.5%过氧化苯甲酰/0.3%阿达帕林对以粉刺为主的患者疗效无显著差别。

其他药物 

氨苯砜凝胶：氨苯砜是一种人工合成砜类药物。既可通过干扰二氢叶酸合成发挥抗菌作用，又可通过抑制活性氧的产生、抑制嗜酸性粒细胞过氧化物酶和中性粒细胞趋化作用而发挥抗炎和免疫抑制作用。目前尚不确定氨苯砜治疗痤疮的具体机制。口服氨苯砜在异维A酸药物出现前是治疗结节或囊肿型痤疮的方法之一，但其系统性不良反应限制其在痤疮中的使用。 

FDA于2008年批准5%氨苯砜凝胶用于治疗痤疮，2017年批准7.5%氨苯砜凝胶用于年龄大于12岁的痤疮患者，并在2019年扩大适应证范围用于≥9岁痤疮患者。氨苯砜凝胶可明显改善炎性皮损和非炎性皮损，对炎性皮损治疗效果更佳，对成年女性痤疮患者的治疗效果更好。氨苯砜凝胶患者耐受性较好，临床试验中长期使用安全性高，无溶血性贫血或高铁血红蛋白血症等严重不良反应。随着临床上氨苯砜凝胶的使用，近年来有数例出现高铁血红蛋白血症的报道，可能与其过量使用、黏膜部位接触等未严格遵守说明书用药相关。 

一氧化氮释放凝胶4%SB204：是一种局部外用后可释放一氧化氮的药物。一氧化氮可通过多种氮化或氧化机制杀灭痤疮丙酸杆菌而发挥作用，出现痤疮丙酸杆菌耐药的可能性较低。此外，一氧化氮还可通过抑制痤疮丙酸杆菌相关的核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白NLRP3炎性小体形成，干扰单核细胞释放白细胞介素1β(IL⁃1β)、肿瘤坏死因子α、IL⁃8、IL⁃6及角质形成细胞释放IL⁃8、IL⁃6，从而发挥抗炎作用。不良反应仅为一过性、轻度局部刺激反应。

乙酰辅酶A羧化酶抑制剂olumacostat glasaretil：乙酰辅酶A羧化酶是脂肪酸合成的重要限速酶，抑制其活性可减少皮脂腺细胞分泌脂质。olumacostat glasaretil是一种新型乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，研究者设想其可能通过抑制局部皮脂分泌治疗痤疮。但在2项关于 5%olumacostat glasaretil的Ⅲ期临床试验中，1503例痤疮患者按21比例随机分为接受 5%olumacostat glasaretil与基质(2次/d)，为期12周的治疗后，试验组和对照组间在炎性皮损改善个数、非炎性皮损改善个数和IGA治疗成功率均无显著性差异，因此已终止对其在痤疮治疗方面的相关研究。

结语

痤疮是一种多因素相关的皮肤病，其有效治疗和长期维持仍有一定困难。近年来，国内外开展了大量痤疮相关的药物治疗研究，其在创新药研发和剂型改良两个领域均取得令人瞩目的进展。但由于大部分药物使用时间较短，对其安全性和功效性评价尚需更多的临床研究证据。

参考文献：

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[5]其他文献略。