Science：性功能障碍治疗新靶点！

哺乳动物进化出复杂的交配仪式，涉及视觉、听觉和嗅觉的表现。其中一个最重要的交配和性交元素是触摸，对许多人来说还包括振动。PIEZO2是为皮肤提供触摸和振动感受的感觉神经元的基本传感器。尽管关于PIEZO2在各种生理功能中的作用已有相当多的文献，但在生殖触摸中的作用还不为人们所熟知。

2023年8月24日，美国国家补充和综合健康中心（NCCIH）单位通讯作者Alexander T. Chesler博士等人，发现PIEZO2在会阴触觉中的重要性，对小鼠和人类的性行为产生影响，PIEZO2功能对于触发性反应、勃起反射和成功交配至关重要。相关论文以PIEZO2 and perineal mechanosensation are essential for sexual function为题，发表在Science期刊上。第一作者是NCCIH的Ruby M. Lam博士。

同期罗格斯大学通讯作者Victoria E. Abraira和第一作者Arlene J. George，在Nature发表了题目为“Good vibrations”的评论，评论指出他们的研究结果既说明了生殖亚区的感觉神经元如何检测促进性反应的轻微刺激，又为性功能障碍提供了可能的治疗靶点。

【会阴神经元的解剖学】

使用分级刚度的校准丝，研究人员发现会阴或亚生殖区刺激主要激活LTMRs，约60%的LTMR对雄性和雌性小鼠的轻微刺激作出反应。相比之下，即使是最坚硬的纤维，很少有HTMR作出反应。为了更好地理解会阴回路的解剖结构，作者在生殖亚区注射病毒示踪剂：会阴、包皮、雄性龟头和阴道口。他们发现骶背根节神经节中的神经元标记没有重叠，表明每个亚区都由不同的神经元群支配。这些示踪研究还显示，支配不同亚区的神经元投射到脊髓背角的不同部分。此外，作者还表明，会阴由LTMR供应，这些LTMR具有包绕毛囊的特殊末梢。

图1 小鼠对会阴触摸的行为敏感性及其基础解剖结构。

【PIEZO2在性触摸和勃起反射中的重要性】

PIEZO1和PIEZO2是机械敏感的离子通道，在体感神经元中富集，并在无脊椎动物和脊椎动物中保守进化。PIEZO2通常处于关闭状态，对机械刺激做出反应时才会打开。它在感觉神经元中起着轻触感的作用，并且在如默克尔盘等机械感受器中表达，在这些器官中，它将皮肤的机械拉伸转化为发送到大脑的电脉冲。研究人员通过从颈部以下删除PIEZO2（PIEZO2Hoxb8小鼠）的鼠标模型，解析出了PIEZO2的功能。在这些小鼠中，会阴机械刺激的撤退反应丧失，即使使用了最大的测试力度；触摸引起的勃起反射也受到损害。然而，PIEZO2Hoxb8小鼠对会阴疼痛刺痛刺激的反应与正常同胞没有差异。因此，PIEZO2对于触发小鼠轻微会阴触摸的行为反应很重要。为了理解涉及的LTMR纤维类型，作者还生成了只从疼痛受体中去除PIEZO2的鼠标模型（PIEZO2Scn10a小鼠），发现它们具有与PIEZO2Hoxb8小鼠相似的大勃起反射缺陷。疼痛受体的标志物——Scn10a与PIEZO2一起与骶神经节中的C触觉纤维标志物共同表达，这表明会阴C触觉纤维调节勃起反射。PIEZO2Hoxb8和PIEZO2Scn10a雄性无法成功交配，尽管显示了正常的性动机。PIEZO2Hoxb8雌性没有显示出适当的受精行为，阻止了成功交配，并表明PIEZO2依赖的输入对雄性和雌性的交配至关重要。

图2 会阴感觉机械感受器的功能特性及PIEZO2的作用。

【性触摸的感觉神经通路】

性功能和繁殖依赖于下丘脑-垂体-性腺轴的完整性，该轴通过紧密调节的神经网络通过激素分泌控制繁殖行为，从而导致性腺中卵泡刺激激素、睾酮和雌激素的产生和释放。特别是，下丘脑中的催产素能神经元投射到大脑和脊髓的其他区域，对阴茎勃起和交配行为是必要的。多年的研究表明，激素，特别是睾酮，是交配成功的主要推动因素。然而，研究人员并未发现PIEZO2突变小鼠中的睾酮或卵泡刺激激素表达差异，也未发现雌性发情周期的变化，这表明PIEZO2基于触摸的性行为激活不涉及下丘脑激活或性激素。

图3 检测性触摸。生殖区域的触摸在包围毛囊的长矛状和环形神经末梢中机械性地打开压电型机械敏感离子通道组分2（PIEZO2）受体，从而允许离子进入神经元。这些离子的涌入导致通过低阈值机械感受器传送到脊髓的背角的电脉冲。当这个信号传达到小鼠的大脑时，它会引发愉悦的感觉。

【PIEZO2缺乏综合症的临床评估】

由于PIEZO2在脊椎动物中保守，了解其在性行为中的功能可能具有临床相关性。研究人员对PIEZO2缺乏综合症的个体进行了临床评估，这是一种罕见的疾病，由PIEZO2基因突变引起。PIEZO2在许多不同类型的组织中表达，因此基因突变可能会导致一系列症状，包括体位和关节功能障碍、脊柱侧弯、髋关节发育不良，以及围生期呼吸困难引起的肌肉萎缩。研究人员发现，PIEZO2丧失的个体缺乏本体感知、无振动感知、触摸阈值升高和脊柱侧弯，但具有正常的青春期（正常下丘脑功能的指标），这与临床文献一致。PIEZO2缺陷个体能够有性行为并产生兴奋，但对轻微的生殖器刺激没有反应，这与PIEZO2Hoxb8小鼠模型一致。

图4 PIEZO2依赖的会阴机械感觉在交配中的作用。

【小结展望】

总之，PIEZO2对于会阴触摸的行为敏感性至关重要，PIEZO2功能在触发触摸引发的勃起反射以及雄性和雌性小鼠的成功交配中发挥着作用。尽管目前没有药物治疗可以弥补PIEZO2缺乏，但理解这种离子通道的功能可能有助于未来治疗性功能障碍的方法。未来的研究方向包括确定PIEZO2感觉通路是否足以支持性功能，以及哪些感觉神经元亚型参与了这个脊髓回路。在性器官中，哪些感觉末梢感知到振动触摸仍然不清楚，而在PIEZO2缺乏综合症个体中，这种感觉是缺失的。未来的小鼠研究需要解析出性触摸的PIEZO2通路，以及如何在脊髓和大脑中表示外周生殖触觉。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg0144

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj8674