Dev Cell | 苗光夏等首次在体内揭示细胞与细胞间建立新连接的分子机制

2020-07-27 BioArt

研究人员通过果蝇遗传学、免疫染色、活动目标影像、热遗传学等研究结果,阐明了细胞与细胞建立新连接的机制。研究将有利于人们进一步了解细胞迁移和细胞迁移后的机制,对研究正常发育过程和癌症转移机制有重要意义。

细胞迁移(cell migration)是生物体发育中一个常见的过程。在发育过程中,细胞能以单个,一小簇,或大量聚集的形式进行迁移。在迁移的过程中,细胞间保持动态性的连接。在迁移完成后,迁移的细胞必须在它们移动的终点处与新的细胞建立稳定的新连接。大量的研究专注研究细胞在迁移过程中的机制,相对地,在细胞完成迁移后,如何与周围的细胞建立新连接的机制却缺乏深入的研究。在大多数正常发育过程中,如原肠陷入(gastrulation),神经管的发育(neural crest development),迁移的细胞必须在新的位置与特定的细胞形成连接。这些新连接形成后,必须能在发育的过程中保持稳定地连接在一起。因为在发育过程中,形态发生(morphogenesis)伴随着强大的推力,拉力的变化。在癌症转移中,细胞与细胞新连接的建立也是一步最要的过程。但是,这一重要过程在体内研究中难度也很大,因为很难预先知道癌细胞会转移到什么新位置。

近日,加州大学圣巴巴拉分校Denise J. Montell团队(第一作者为苗光夏博士)在Developmental Cell杂志上发表文章Integration of Migratory Cells into a New Site In Vivo Requires Channel-Independent Functions of Innexins on Microtubules,利用黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)卵巢的边界细胞(border cell)作为模型研究细胞与细胞如何建立新的连接。

果蝇的卵巢由不同发育阶段的卵室(egg chamber)组成。每一个卵室都由一层单层的卵泡细胞(follicle cell)包裹着16个生殖细胞(15个助细胞(nurse cell)和一个卵细胞(oocyte))。在卵巢发育过程中,6到8个边界细胞会先从卵泡细胞中分层(delaminate),并开始向卵细胞的边界迁移。当边界细胞到达卵细胞的边界,它们会进行形态上的改变并附着在卵细胞上。同一时间,向心细胞(centripetal cell)(卵细胞和助细胞之间的一层卵泡细胞),也开始从卵室的边缘向中心迁移。随着向心细胞的迁移,向心细胞和边界细胞会相遇并形成新连接,最终一起形成卵孔(micropyle)的结构(图1)。精子通过卵孔进入卵细胞形成受精卵。

在本研究中,研究人员首先通过固定样品和活体影像的结果,详细描述了边界细胞完成迁移后,如何附着在卵细胞上,并何如与向心细胞建立新的连接(neolamination)。这是首次有研究在体内,从组织和细胞层面详细描述细胞迁移完成后,细胞与细胞建立新连接的过程。进一步,通过RNA干扰技术,发现在边界细胞中下调Innexins会影响边界细胞与卵细胞新连接的形成。Innexins是形成间隙连接(gap junction)的一个蛋白质家族,是脊椎动物连接蛋白(Connexin)的功能性类似物(functional analogs)。Innexins是一个四次穿膜蛋白家族,8个的Innexin蛋白可以在细胞膜上形成半通路(hemichannel),在两个细胞间的半通路会形成间隙连接。一些小分子,如钙离子等可以通过间隙连接从一个细胞转移到另一个细胞。研究人员发现下调Inx2和Inx3不影响边界细胞完成迁移,但是边界细胞完全迁移后不能稳定地附着到卵细胞上。

通过免疫染色,穿透电镜和热遗传学等实验的结果,发现Innexins的channel independent function在调控这一个过程起重要作用,而经典的间隙连接功能(gap junction channel)在这个过程中并不重要。研究人员还发现Innexin 2和innexin 3在边界细胞中,innexin 4在生殖细胞中,会调控微管蛋白(microtubules)的稳定性,进而使边界细胞能稳定的附着在卵细胞上。这是首次有研究在体内揭示了细胞与细胞间建立新连接的分子机制。

在本文中,研究人员通过果蝇遗传学、免疫染色、活动目标影像、热遗传学和穿透电镜等实验结果,揭示了Innexins和微管蛋白在细胞与细胞建立新连接过程中重要功能。本文建立了以果蝇的边界细胞为模型研究细胞与细胞新连接,并从组织,细胞,分子层面,第一次阐明了细胞与细胞建立新连接的机制。本研究将有利于人们进一步了解细胞迁移和细胞迁移后的机制,对研究正常发育过程和癌症转移机制有重要意义。

原始出处:

Guangxia Miao, Dorothea Godt, Denise J Montell.Integration of Migratory Cells into a New Site In Vivo Requires Channel-Independent Functions of Innexins on Microtubules.Dev Cell. 2020 Jul 13;S1534-5807(20)30503-7. doi: 10.1016/j.devcel.2020.06.024.

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  1. 2020-07-27 肿肿

    机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要

    0

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