脓毒症患者液体复苏的潜在危害
2019-05-20 王停停 孙甲君 重症医学
1、引言 对脓毒症和有低灌注证据的病人采取自由液体复苏的方法被国际指南认为是一项必不可少的一线治疗措施[1]. 使用这一疗法的依据, 部分是基于对其他形式休克复苏中液体使用的熟悉及其悠久历史，以及脓毒症病理生理学的“低灌注中心”理论 [2]. 拯救脓毒症运动推荐在30分钟内快速给予500-1000ml晶体液或300-500ml胶体液，推荐级别为E级，这意味着这一推荐意见只得到非随机历史对照、
1、引言
对脓毒症和有低灌注证据的病人采取自由液体复苏的方法被国际指南认为是一项必不可少的一线治疗措施[1]. 使用这一疗法的依据, 部分是基于对其他形式休克复苏中液体使用的熟悉及其悠久历史，以及脓毒症病理生理学的“低灌注中心”理论 [2]. 拯救脓毒症运动推荐在30分钟内快速给予500-1000ml晶体液或300-500ml胶体液，推荐级别为E级，这意味着这一推荐意见只得到非随机历史对照、病例系列报告、非对照研究和专家意见的支持。 除了缺乏高质量随机对照试验（RCTs）以外，与低剂量液体复苏相比，标准剂量液体复苏对脓毒症的益处以及安全性也受到质疑。来自实验性、观察性和前瞻性随机研究的数据表明，限制性液体复苏策略改善了预后。
在脓毒症中液体复苏可能有害的机制被认为主要有两种。第一种与快速补液对心血管功能的直接有害作用有关。第二种有害机制与液体超负荷对终末器官的影响有关。本章节目的在于寻找依据, 阐明在脓毒症患者中现行标准的自由液体复苏策略可能是有害的。不同类型复苏液体(如平衡液、胶体)的风险和益处已经在其他文献中讨论过，本章节将不再赘述。
一旦脓毒症所致组织低灌注被确认，就推荐快速补液治疗，而且复苏目标应包括中心静脉压（CVP）、血压、尿量和中心静脉血氧饱和度（ScvO2）。这些替代指标的改善被认为预示着组织灌注改善，预后改善。然而，尽管快速补液治疗后可以出现早期的心血管改善迹象，但实际上将导致心血管功能恶化及预后不良。
在FEAST研究中，3141例严重脓毒症患儿被随机分为三组: 生理盐水40 mL/kg, 4%白蛋白及不进行液体复苏. 关于如何正确解释这些发现已经做了许多工作。有人提出这些发现是针对特定人群的,研究人群中疟疾发病率最高57%、严重贫血（<5 g/dL）32%、酸中毒（碱缺失＞8mmol/L）51%，应用盐水和白蛋白进行复苏导致了疾病特异性恶化以及贫血和酸中毒均有所加重。然而，已发表的亚组分析并不支持这一解释, 且显示出相似的害处, 而与疟疾病史、基线血红蛋白和碱缺失水平没有关联. 令人惊讶的是，死亡率的增加似乎与液体超负荷的并发症无关，而与延迟发生的心血管衰竭并发难治性休克相关.
在另一项随机临床试验中，纳入了209名就诊于赞比亚急诊科的脓毒症和低血压成年患者，与常规治疗相比，6小时脓毒症方案强调了静脉输液、血管加压药以及输血. 应用该脓毒症方案患者中, 静脉输液量更多，尽管应用了更大剂量的血管加压药（多巴胺），但是与标准组患者相比，收缩压与舒张压读数无明显差异。该脓毒症方案导致了低氧血症和呼吸急促更加频繁恶化，住院和28天死亡率更高(住院和28天死亡率的绝对差异分别为15%和22%)。
为了研究这些临床试验中异常发现背后的机制，对绵羊进行了一项临床前研究，比较了早期液体复苏策略和无液体复苏策略 . 首先，建立了反映人脓毒症的高动力型脓毒症绵羊模型并进行了认证。在内毒素休克发生后，两组动物分别接受了生理盐水40 mL/kg的液体复苏(类似于FEAST研究)和使用了去甲肾上腺素和垂体后叶素进行血流动力学支持。不出所料，液体复苏组动物在快速补液后心输出量立即大量增加。虽然复苏的一小时内平均动脉压（MAP）增加，但与心输出量增加相比，由于全身血管阻力同时下降，其增幅并不大。与前面提到的两个RCT相一致的是，接受液体复苏的动物在复苏第12h时明显需要更高剂量的去甲肾上腺素以维持相同的MAP，这表明液体复苏导致了血管舒张和对血管加压药物的抵抗。重要的是，两组间微循环和微血管氧供没有差异，通过微透析测量的脑、肾、心、肝乳酸/丙酮酸比值相似。
在脓毒症导致组织低灌注时, 进行快速补液治疗可导致心血管功能不全的潜在途径讨论如下，并总结在图1中。
2.1、快速补液引起的心血管功能障碍
一旦脓毒症所致组织低灌注被确认，就推荐快速补液治疗，而且复苏目标应包括中心静脉压（CVP）、血压、尿量和中心静脉血氧饱和度（ScvO2）。这些替代指标的改善被认为预示着组织灌注改善，预后改善。然而，尽管快速补液治疗后可以出现早期的心血管改善迹象，但实际上将导致心血管功能恶化及预后不良。
在FEAST研究中，3141例严重脓毒症患儿被随机分为三组: 生理盐水40 mL/kg, 4%白蛋白及不进行液体复苏. 关于如何正确解释这些发现已经做了许多工作。有人提出这些发现是针对特定人群的,研究人群中疟疾发病率最高57%、严重贫血（<5 g/dL）32%、酸中毒（碱缺失＞8mmol/L）51%，应用盐水和白蛋白进行复苏导致了疾病特异性恶化以及贫血和酸中毒均有所加重。然而，已发表的亚组分析并不支持这一解释, 且显示出相似的害处, 而与疟疾病史、基线血红蛋白和碱缺失水平没有关联. 令人惊讶的是，死亡率的增加似乎与液体超负荷的并发症无关，而与延迟发生的心血管衰竭并发难治性休克相关.
在另一项随机临床试验中，纳入了209名就诊于赞比亚急诊科的脓毒症和低血压成年患者，与常规治疗相比，6小时脓毒症方案强调了静脉输液、血管加压药以及输血. 应用该脓毒症方案患者中, 静脉输液量更多，尽管应用了更大剂量的血管加压药（多巴胺），但是与标准组患者相比，收缩压与舒张压读数无明显差异。该脓毒症方案导致了低氧血症和呼吸急促更加频繁恶化，住院和28天死亡率更高(住院和28天死亡率的绝对差异分别为15%和22%)。
为了研究这些临床试验中异常发现背后的机制，对绵羊进行了一项临床前研究，比较了早期液体复苏策略和无液体复苏策略 . 首先，建立了反映人脓毒症的高动力型脓毒症绵羊模型并进行了认证。在内毒素休克发生后，两组动物分别接受了生理盐水40 mL/kg的液体复苏(类似于FEAST研究)和使用了去甲肾上腺素和垂体后叶素进行血流动力学支持。不出所料，液体复苏组动物在快速补液后心输出量立即大量增加。虽然复苏的一小时内平均动脉压（MAP）增加，但与心输出量增加相比，由于全身血管阻力同时下降，其增幅并不大。与前面提到的两个RCT相一致的是，接受液体复苏的动物在复苏第12h时明显需要更高剂量的去甲肾上腺素以维持相同的MAP，这表明液体复苏导致了血管舒张和对血管加压药物的抵抗。重要的是，两组间微循环和微血管氧供没有差异，通过微透析测量的脑、肾、心、肝乳酸/丙酮酸比值相似。
在脓毒症导致组织低灌注时, 进行快速补液治疗可导致心血管功能不全的潜在途径讨论如下。
2.2 液体复苏对糖萼的影响
输液对糖萼完整性的影响尚不清楚。糖萼在血管腔细胞膜上的降解被认为是脓毒症血管内皮细胞病变的早期变化. 液体疗法有可能进一步损害糖萼，特别是当快速输液和输液导致高血容量时。糖萼屏障的降解通常通过测量血浆中糖萼分解产物(如透明质酸)的水平来评估。透明质酸是糖萼屏障的重要组分之一，其血浆水平与人类糖萼厚度有关，而透明质酸酶的应用能显著减少糖萼的大小和体积. 此外，在使用缺血/再灌注模型的糖萼损伤实验模型中，损伤后透明质酸水平的升高在随后的成像中被证明与糖萼损伤直接相关. 在临床研究中，透明质酸的增加已被证明与其他已知的糖萼降解产物同时发生，如多配体聚糖和硫酸乙酰肝素 .
大量研究已发现静脉输液后透明质酸增加，表明输晶体液可能对糖萼造成损害。例如，健康志愿者输注晶体液后血浆透明质酸水平升高.这种糖萼脱落可能是由高血容量时心房利钠肽(ANP)的释放介导的。Chappell等人通过实验证明，在接受手术之前，急性高血容量会导致人体ANP的释放和糖萼分解产物的增加 .其他人则能够证明在实验模型中，应用外源性生理水平的ANP可导致糖萼脱落和血管通透性增加 。在Byrne等人的研究中，采用液体复苏的动物，内毒素引起的循环ANP释放延长，随后透明质酸进入血液的速率增加。
2.3 液体复苏的炎症作用
对脓毒症患者而言, 不同传统血流动力学优化策略导致不同的生物标志物状态. 在实验性人内毒素血症中，预水化作用使细胞因子模式向更抗炎的状态转变，导致临床脓毒症症状更少，这表明脓毒症患者的炎症反应与水化或复苏状态之间存在关联. 有人认为液体复苏具有剂量相关的促炎特性及中性粒细胞活化，而且不同类型的复苏液体存在差异。在感染性休克患者中，与等渗液相比，高渗液可调节白细胞-内皮细胞相互作用和毛细血管渗漏相关基因的表达。在Byrne等人之前的研究中，没有证据表明治疗配置会影响内毒素血症的炎症反应，该炎症反应是通过炎症因子和抗炎因子的水平来评估的。
3、液体超负荷带来的危害
目前已经证实，脓毒症患者的液体超负荷与水肿的发生和预后不良有关。液体超负荷对肾脏和其他器官系统的病理性影响已有文献作了详细阐述。液体超负荷可由初始或持续进行的大量液体复苏治疗造成，亦可由维持性输液治疗或由输注量递增造成 。
因此，保守性液体治疗策略可能会改善患者预后。这在FACTT试验中得到了证实。在这项研究中，1000名急性肺损伤患者随机分为保守性液体治疗组和自由性液体治疗组，均使用明确的治疗方案治疗7天。保守性液体治疗组患者肺功能明显改善，机械通气和重症监护时间更短，而肺外器官衰竭发生率并没有增加. 在最近发表的CLASSIC试验中，研究对象为成人ICU感染性休克患者, 结果显示与标准治疗方案相比，限制性液体复苏方案成功地减少了复苏液体用量，且以患者为中心的预后指标均支持限制性液体复苏具明显益处. 重要的是，标准治疗组通过尿量、乳酸水平和去甲肾上腺素需要量等指标指导复苏过程, 与其相比，限制性液体复苏第一个24小时内，循环相关监测指标没有恶化的迹象.
4、快速补液治疗：尚未解决的问题
在临床实践中，关于快速补液的概念和应用有几个重要问题。首先，对于什么是快速补液治疗，应该如何进行快速补液，以及临床医生对快速补液治疗的生理作用有什么预期，目前还没有一个被普遍接受的定义。这一点在澳大利亚和新西兰急救医生进行的一项近期调查中进行了描述。本研究表明，快速补液疗法是一种定义不明确的干预措施，在首选液体种类、输注总量和补液速度方面均具有相当大的变异性。此外，重症和急诊科医师对快速补液治疗后所期望达到的生理反应亦存在很大差异。当研究者将他们的研究扩展到来自30个国家3138名临床医师时，发现人与人之间,国家与国家之间也存在类似的广泛差异。另一项全球初始队列研究, FENICE研究, 总结得出目前危重患者中快速补液治疗的实践和评估存在高度差异。
其次，重症患者中快速补液治疗的生理作用尚未得到充分研究。没有随机对照试验将快速补液疗法与血管升压剂等替代干预措施进行比较。尽管有17项研究描述了31组病人快速补液后生理指标变化的时间过程，但只有三项研究描述的是补液后60min时的生理变化，而超过60min的仅有一项研究。关于快速补液治疗后的生理变化与临床相关预后的关系, 目前尚无研究。 作者的结论是，非常有必要获得最起码的随机对照试验证据，证明快速补液实施后的远期生理作用, 而不是即刻效应。此外，快速补液最有效的输注速度尚不得而知。快速补液的速度似乎影响着血流动力学的各项参数。在一项针对健康志愿者代偿性失血性休克模型的随机交叉试验研究中，快速液体复苏导致血压升高，但在快速复苏阶段，大多数参与者的心脏指数反而下降; 缓慢液体复苏组未观察到这一发现。
第三，快速补液的血流动力学反应通常是小而短暂的，而且该生理效应的临床意义并不明确。之前提到的对快速补液治疗后生理变化的现有数据的系统回顾表明：快速补液后MAP即刻增加, 均值为7.8mmHg，1h后降至接近基线水平，而尿量并无增加。这些结果在一项进行很好的前瞻性观察研究中得到了证实，在该研究中对循环性休克患者接受初始晶体液复苏后的血流动力学效应的持续时间进行了评估。在所有患者中扩容效应的持续时间都很短，有液体反应性的亚组也是如此，心输出量和血压在快速补液60min后都降至基线水平。在对ARDS网络FACTT的回顾性分析中，以127例患者为研究对象，对其血流动力学反应进行了研究。在该研究中，对出现休克、少尿、肺动脉嵌压(PAOP)低的重症患者给予基于预案的快速输注晶体液或白蛋白。在快速补液后平均CVP和PAOP均有明显升高。然而，尿量没有明显增加，心率、MAP和心指数也都变化很小. 这些快速补液后小而短暂的血流动力学效应的发现并不仅仅局限于已经接受过液体复苏的病人。在急诊科休克患者中，快速补液后1h的MAP升高中位数仅3mmHg，对心率没有影响。
最后，快速补液治疗具有显著的潜在危害，尤其是不加以鉴别的使用。令人担忧的是，临床医生似乎并不特别擅长确定病人是否会受益于快速补液治疗，尤其是基于临床检查和静态血流动力学指标(如CVP)做出这一决定时。Michard和Teboul在2002年的一篇综述中总结的研究表明，基于临床体征和静态血流动力学指标例如CVP，而给予快速补液治疗的病人中约有50%被证实为对液体无反应。不幸的是，临床医生并没有将液体反应性的测量指标广泛用于临床实践，就像早期引用的观察性FENICE研究中证实的一样。不仅没有常规预测液体反应性，而且快速补液治疗的安全范围也很少被使用。液体反应阳性、不确定或阴性的三组患者之间, 快速补液治疗后继续补液的患者比例没有统计学差异。换句话说，那些被证明对液体没有反应的患者和有反应性患者, 继续接受了相同数量的后续快速补液。这种做法无疑增加了危重病人液体超负荷相关损害的风险。
4、未来方向
展望未来，我们需要关注几个重要问题。首先，我们需要设计严格的实验研究来重新评估脓毒症患者早期液体复苏的效果。脓毒症患者液体输注对动脉负荷、免疫系统、内皮功能和糖萼完整性的影响尚不甚清楚。其次，我们需要进行强有力的多中心研究，将限制性液体复苏或无液体复苏策略与当前感染性休克治疗的标准策略进行比较。
接下来，我们需要对临床医生进行教育，让他们了解那些无液体反应性患者液体超负荷的风险。快速补液的潜在危害应更明确地写入指南。在脓毒症患者中实施一种生理的、血流动力学指导的保守液体策略可能会降低致残率并改善预后。应用方案指导下的液体反应性评估、实施液体目标最小化策略的安全性、可行性和有效性是有希望的，但需要进一步研究。
5、结论
液体复苏长期以来一直是感染性休克治疗的基石，尽管其对预后的影响缺乏循证基础。越来越多的文献表明，早期快速补液可能会造成危害。危害的潜在机制包括与血管扩张、心脏毒性、内皮糖萼受损以及炎症反应相关的心血管衰竭。此外，由于液体输注导致的液体超负荷也可能是造成危害的原因之一。
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