衰弱与老年炎症性肠病

【摘要】近年研究发现，老年炎症性肠病（IBD）患者逐年增多。衰弱是一种与年龄相关的以体力、耐力和生理功能下降为特征的医学综合征。越来越多研究表明衰弱与IBD息息相关，尤其是老年患者。因此，对于老年IBD患者，应早期识别衰弱并进行风险评估，以便准确及时地判断患者疾病进程，制定更有效的个体化治疗方案，可增加患者身体储备，有效逆转、减慢衰弱进展及减少不良结局的发生，从而改善患者预后。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性、复发性胃肠道疾病，主要包含克罗恩病（Crohn′s disease，CD）以及溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。IBD的病因尚未完全清楚，但近期研究显示多与遗传、免疫以及环境因素有关[1]。既往认为患病人群大多集中于年轻患者，但加拿大一项基于患病人群的研究发现，IBD存在第2个发病高峰。Gisbert等[2]搜集相关数据分析发现，在整体IBD患病人群中大约10% ~ 30%患者年龄大于60岁。虽然生物制剂为大多数IBD患者带来临床症状缓解，但是老年患者使用生物制剂的疗效及潜在的不良反应仍未完全明确[3]。糖皮质激素以及免疫抑制剂仍是老年IBD患者的一线治疗方案，但长期使用该类药物后出现严重感染、骨质疏松甚至恶性肿瘤形成的风险显著增加[4]。

衰弱（frailty）是一种源于老年医学的多维综合征，与IBD老年患者的预后不佳密切相关[5]。本文将围绕衰弱的概念、评估工具、潜在危险因素与老年IBD的关联以及可能的IBD干预措施加以综述。

一、衰弱的概念

衰弱涉及到全身各个系统功能的紊乱甚至缺失。Fried等[6]以心血管健康状态为基础，提出衰弱是一种与年龄相关的多种生理系统储备和功能的降低，从而导致机体脆弱性增加，降低了应对日常急性压力能力的临床综合征。世界卫生组织对衰弱进行重新定义：与年龄相关的生理系统功能渐进性下降，导致内在能力储备减少，从而极易受到应激源的影响，并增加一系列不良健康后果的风险[7]。而Junius-Walker等[8]通过研究再次更新了衰弱的概念，关于衰弱的5个核心组成成分包括脆弱性及诱因、成因、衰弱的表型、衰弱的特征以及不利的健康结果。

二、衰弱的评估工具

目前对衰弱的定义尚未达成统一标准，关于衰弱的评估工具也不尽相同。当前评估衰弱的工具主要有3种：衰弱表型（frailty phenotype，FP）、衰弱指数（frailty index，FI）、临床衰弱性量表（clinic frailty scale，CFS）。衰弱表型是由Fried等[6]所倡导的评估方案，包含无明显原因的体质量减低、活力下降、躯体活动减少、行走步速下降和肌肉无力5种标准。同时为了更好的描述患者的状态，Fried等更细致的区分为非衰弱状态、衰弱前状态和衰弱状态，符合上述5个标准中的3项及以上即可定义为衰弱状态，符合1 ~ 2项的称为衰弱前状态，不符合任意一项则为非衰弱状态。进一步研究证实了衰弱表型的实用性，并认为步速减慢能够较好的预测不良结局[9]。累积缺陷模型（又称衰弱指数）是另一种评估衰弱的方法，旨在研究不同缺陷累加对个体的影响，通常由92个变量组成，包括症状、体征、实验室值、疾病状态和残疾，涉及身体、认知以及心理领域，通过计算健康变量个数/总变量个数，比值越高，衰弱的程度越重[10]。相比于衰弱表型，衰弱指数评估的范围更加全面、深入，且对于不良预后有着更精确的判断，不足之处在于所涉及的变量较多，评估过程复杂耗时，导致其在临床应用中的可操作性较差。临床衰弱性量表是加拿大健康与老龄化研究开发的判断衰弱的评估工具，旨在对活动性、能量、体力活动和功能领域进行全面评估，范围在1（非常健康）~ 9（终末阶段）之间，得分越高，预后越差[11]。此方法简单便捷，因此，临床衰弱性量表被广泛使用。以上3种评估工具均具有良好的有效性、实用性，同时三者存在良好相关性[11,12]。

《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识》推荐将衰弱表型、衰弱指数和临床衰弱性量表作为常用量表，并关注了Edmonton衰弱量表（Edmonton frail scale，EFS）和Groningen衰弱指标（Groningen frailty indicator，GFI）等国际常用的评估工具，EFS与GFI关注临床问题更加全面且评估时间较短，均为整体衰弱量表，包含身体、心理、社会等维度，尤其是包含了与老年人日常生活息息相关的条目，可为后期开发有针对性的措施提供方向[13]。此专家共识同时指出目前尚缺乏针对中国老年人衰弱的评估和筛查方法。因此，在上述评估工具的基础上制定出针对中国老年人不同疾病的衰弱评估工具，尤其是老年IBD合并衰弱患者，尽早识别老年IBD的衰弱个体，并加以个性化的干预，改善患者的衰弱状态。

三、衰弱状态的可逆转性与潜在危险因素

由于衰弱会不同程度的影响患者预后，因此如何改善或者逆转衰弱状态备受关注。Gill等[14]研究发现，衰弱是一个动态转变的状态，在不加特殊干预的情况下，绝大部分会朝着更严重的方向发展，而转变的程度则取决于先前的衰弱状态。Wei等[15]发起的一项纵向队列研究表明，长期营养不良的健壮个体转化为衰弱者的概率增加，而长期处于营养不良状态的体弱个体，在恢复正常营养后，衰弱评分明显下降。而营养过剩对于衰弱转变的影响亦不容忽视，一项针对南澳大利亚老年人衰弱转变因素的研究显示，老年肥胖患者的衰弱评分更高，且也更容易转向更严重的衰弱状态[16]。肥胖会产生一系列的炎症失调，且脂肪与肌肉含量不匹配，从而导致衰弱进一步加重，因此减肥对于老年肥胖患者必不可少。研究表明，细胞的氧化应激水平和衰弱状态紧密相关，衰弱者细胞的氧化应激水平更高[17]。运动能够产生更多的自由基，减少与年龄有关的氧化损伤和慢性炎症，增加自噬，改善线粒体功能，通过运动干预能够有效管理人群的衰弱状态，从而达到改善衰弱的目标[18]。最新研究显示，衰弱与认知障碍之间同样存在显著关联，两者似乎有着共同的生物学途径，尤其涉及到脑部黑质神经元以及路易体等的改变[19]。衰弱的患者更有可能具有较低的认知功能，且在随访中发现男性衰弱个体的认知下降率最高[20]。

衰弱潜在危险因素还涉及到吸烟、酗酒、合并症、多种药物治疗以及生物指标如血红蛋白、维生素B12、叶酸、总胆固醇等[21]。未来需要更多的前瞻性、大样本研究，通过有效的识别个体衰弱危险因素，并进行积极的个体化干预，以减轻甚至逆转衰弱状态。

四、衰弱与老年IBD的双向关联性

IBD是一种慢性复发性的胃肠道炎性疾病，最新研究表明，肠道慢性炎症会加速衰老进程，进而产生更为严重的衰弱状态[22]。Wang等[23]进一步研究发现，CD患者胃肠道干细胞和柱状细胞中衰老标记物P16、P21的表达明显增加。衰老会导致人体生理系统发生许多变化，其中最为重要的是免疫衰老。相对于年轻患者，老年IBD患者免疫衰老尤为突出[24]。从而引起细胞炎性因子如IL-6浓度的上调以及巨细胞病毒感染机会的增加，导致肠道炎症的进一步加重[25]。事实上，老年IBD患者由于治疗方案的复杂性以及本身存在的生理功能减退，可能会导致衰弱状态的进一步加重，而老年患者多种潜在代谢和免疫系统的失调，与衰弱及死亡率增加明显相关[26]。虽然衰弱也存在于一部分年轻IBD群体中，但一项基于荷兰IBD患者人群的大型队列研究显示，相对于年轻患者，老年IBD患者初始诊断严重程度以及疾病进展率明显高于年轻群体[27]。同时老年患者人群接受免疫抑制剂以及生物制剂治疗由此引发的不良反应如感染问题突出，从而导致治疗的中断甚至转换治疗方案。相比于年轻IBD人群，老年患者5年内手术累积风险显著增加，且风险持续时间更长[28]。考虑到这一特殊的人群，未来需要权衡利弊进行个性化治疗。

衰弱状态的加重，同时又与老年IBD患者不良预后紧密相关。虽然以往常常将年龄作为风险分层工具，但最近研究表明，尤其是老年患者，疾病的不良结局可能与衰弱状态联系更加密切[29]。合并衰弱的老年IBD患者心血管相对风险增高，主要表现在缺血性心脏病以及动脉粥样硬化基础上引起的一系列冠脉病变[30]。同时，Faye等[31]发现，IBD患者衰弱患病率逐年增加，衰弱是IBD患者再入院及再入院死亡率的独立危险因素，而与患者的年龄、合并症以及入院严重程度无关。而衰弱的程度不同与患者结局紧密相关。进一步研究表明，衰弱风险高的老年IBD患者相对于低风险以及非衰弱患者，患者住院治疗次数、总费用以及3年死亡率明显增加[32]。相比于接受生物制剂治疗的患者，对于长时间接受免疫抑制治疗患者治疗前的衰弱状态与感染独立相关，需要针对性的评估患者衰弱状态以降低患者的感染风险[33]。由此，随着人口老龄化时代的到来，在IBD发病率逐年增高的背景下早期识别并预防衰弱显得尤为重要。

五、未来展望

由于目前老年IBD患者中关于衰弱的定义以及危险分层的空白、衰弱的测量方法众多，从而导致结果的不一致性。而对于老年IBD患者理想的衰弱评估工具应是简单、定量、可重复的，以便临床医生能够更早期识别衰弱以及评判衰弱的危险层次，并加以早期精准干预，以减少复发率、致残率以及死亡率，从而改善老年IBD合并衰弱患者临床结局。目前研究多集中于衰弱对IBD的影响，而针对IBD患者衰弱状态干预措施的研究尚少，尤其缺乏有针对性的临床研究，未来需要多中心、大样本的研究以明确IBD患者的潜在危险因素，并加以个体化干预。