Nature Genetics：小鼠癌症模型—它们真的有效吗？
2017-10-11 万纹 生物通
“这一假设的前提在于PDX能反映患者体内大部分肿瘤的情况。但是，肿瘤基因组发生了极大的变化，”
“这一假设的前提在于PDX能反映患者体内大部分肿瘤的情况。但是，肿瘤基因组发生了极大的变化，”
近年来在癌症研究中，一些研究人员将人类癌细胞接种到小鼠内，构建出了被称为异种移植物（PDX）的小鼠模型，这些模型可以作为个体患者的“化身”，预先检测化疗对人体产生的影响，从而有利于为患者制定个体化的癌症定制治疗计划。
然而公布在10月9日的Nature Genetics杂志上的一项最新研究指出，将人类癌细胞移植到小鼠中会改变细胞的进化，重塑了肿瘤的基因组，从而也影响了化疗的反应。
这项研究由哈佛麻省Broad研究院癌症项目的负责人Todd Golub和Rameen Beroukhim领导完成，他们通过针对超过1000种小鼠癌症模型的分析，挑战了这些模型在预测患者对治疗反应方面的能力。
什么是PDX？
体内临床前动物模型在癌症治疗中有重要的用途, 是评估抗肿瘤药物临床前疗效和预测药物毒性的有效工具。一些最好的临床前乳腺癌动物模型，是通过向动物体内注射人类肿瘤而制备出来的，这些动物通常是小鼠。这些动物模型就被称为病人来源的异种移植物(patient derived xenografts, PDX)模型。
一些研究表明，PDX不仅能忠实地保留患者肿瘤的分子表型和基因型变化，而且能够再现原发肿瘤的异质性，因此被应用于肿瘤耐药机制和抗肿瘤药物筛选的研究。这种模型保持了患者肿瘤基因表达模式、突变状态、药物反应和肿瘤结构等生物学特性, 在临床肿瘤治疗转化医学研究中具有重要的作用。
为此美国国家癌症研究所已经开发了一个包含100多个PDXs的文库，供研究人员采用，欧洲科学家也已经启动了EurOPDX，这个项目包括超过1500种涉及30多种肿瘤类型的模型，同时Champions Oncology of Hackensack这家公司也开始为个体患者，以及制药公司提供小鼠肿瘤模型检测。
PDX并不是灵丹妙药
然而并没有动物模型是完美的，研究人员其实也早就认识到PDX有局限性，他们也相应的采取了一些措施，例如，为了避免免疫系统对外来肿瘤的免疫攻击，PDX通常被移植到缺乏功能性免疫系统的小鼠中，但这会影响科学家对免疫细胞如何与肿瘤相互作用能力的研究分析，目前由于与免疫系统系统有关的癌症疗法的成功，这一领域越来越受到关注。
此外，PDX也可能需要几个月才能产生出来，这个时间太长，无法帮助患者制定及时的治疗方案。
在最新这篇文章中，Golub和Rameen Beroukhim等人分析了PDX随时间变化而出现的改变，他们分析了植入小鼠的肿瘤细胞的数据，然后再收集这些细胞，重新植入到新的小鼠中，甚至有时多次循环。
从中研究人员分析了细胞中某个基因的拷贝数变化，他们们对代表24种癌症类型的，超过1000种PDX样品进行了这样的检测。
结果表明，植入小鼠的肿瘤出现了人体中不常见的变化。例如，称为胶质母细胞瘤的人脑肿瘤倾向于获得七号染色体的额外拷贝。不过Beroukhim认为，小鼠PDXs会随着时间的推移而丢失这些额外的拷贝。
胶质母细胞瘤（患者脑扫描中的圆形区域）是在小鼠模型中检测的癌症之一
其中一些遗传变化与PDX对癌症药物的反应差异有关。研究人员检测了许多PDX，寻找遗传学与药物敏感性之间的关系，结果并没有太大意外，Golub说。 “这并不是说PDX无法再作为一种模型，而是说明PDX并不是一种灵丹妙药。”
Golub更担心使用PDXs预测个体患者的预后结果，“这提出了关于如何解释模型结果的一些重要问题，”他说。
多种结果
不过Champions Oncology公司的创始人，翰霍普金斯大学医学院肿瘤学家David Sidransky指出，他在八月份发表的包含92名患者的研究中，患者药物反应与其相应的PDX2之间有87％的关联。
Sidransky说，Golub及其团队的遗传分析可以为解释剩下的15％的情况提供线索。
冷泉港实验室癌症研究员David Tuveson说，这项工作很重要。但他也指出，PDX方法正在发生变化。研究人员越来越有可能将人类肿瘤移植到小鼠模型中的类似位置，例如将人胰腺癌细胞移植到小鼠胰腺中，而不仅仅是将它们移植到皮肤下。他说，这应该是一种与原始肿瘤更相似的环境。
此外，研究人员也转向以各种方式来令小鼠模型更为合理，也许引入与免疫系统或与肿瘤相互作用的人类版本的蛋白质等。
英国剑桥大学研究员Carlos Caldas说，对于已经生成的那些PDX，研究人员将继续使用它们。Caldas指出，他自己的乳腺癌PDXs的研究中并没有出现PDXs和它们产生肿瘤之间的显着差异。“我们将继续观察这些模型的活动，这是一个重要的进步，而不是阻碍。”
原始出处：
Uri Ben-David,Gavin Ha,Yuen-Yi Tseng,et al.Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor evolution.Nature Genetics (2017) doi:10.1038/ng.3967
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