盘点2023｜牛晓辉教授：2023年度骨与软组织肉瘤诊治进展

盘点2023 骨与软组织肉瘤诊治进展

骨与软组织肉瘤（简称肉瘤）是指起源于胚胎中胚层的机体间充质组织，具有局部侵袭性浸润生长，以及易于发生血行转移的恶性肿瘤。目前，肉瘤存在100多种不同的病理学亚型，常见亚型70余种，具有高度的异质性。由于肉瘤具有多种组织学亚型，且每种亚型具有独特的临床特征、预后和治疗方法，使得诊断和治疗面临较大挑战。值得肯定的是，在过去的几十年中，我们在组织病理学和遗传学领域对这些肿瘤的认识有了显著地提高。在病理医生、外科医生和肿瘤科医生的共同努力下，许多曾被认为是致命性肿瘤的无病存活率已明显提升。本文将对肉瘤在诊断、治疗及预后方面的最新进展进行综述。

1 肉瘤分子病理诊断及发病机制研究进展

在骨与软组织肉瘤的病理诊断方面，存在较大的困难。该疾病在2020年WHO分类中包含超过170种软组织肉瘤（STS）亚型，导致病理学家间的诊断不一致性较高，约为25%-40%。这种不一致性加上疾病的罕见性，易造成不恰当的医疗处置。据报道，在某些研究中，骨与软组织肿瘤的首次组织学诊断中，约有36%在专家审查后发生改变，并导致近15%的病例改变治疗方案。这些诊断差异主要源于对肿瘤组织学表现的解释不同，其次是缺乏肿瘤特异性免疫组织化学或遗传分析。另一项研究同样显示，超过65%的软组织与骨肿瘤的首次组织学诊断在二读阅读中被修改，这可能影响治疗决策。

在发病机制及靶向治疗方面，有研究发现肉瘤中CCNG1表达增强，提示CCNG1可能是一个潜在的治疗靶点。此外，DeltaRex-G是一种用于编码ccng1抑制基因的肿瘤靶向逆转录载体，初步结果显示，对于化疗耐药的晚期肉瘤患者，应用DeltaRex-G靶向治疗后生存期超过10年。DeltaRex-G作为CCNG1抑制剂，可考虑与FDA批准的其他癌症药物/免疫疗法联合应用^[1]。 

另外，针对Enneking IIB期OS患者的复发和转移风险分子机制研究显示AURKB/ALOX12B/MYC/TFEB/CCND3/VEGFA基因和MYC/WNT/细胞周期通路的突变是复发/转移的高危因素。这些发现为抗血管生成药物和细胞周期抑制剂提供了潜在的治疗策略^[2]。

在区分脂肪瘤与高分化脂肪肉瘤/非典型脂肪瘤（WDLPS/ATL）方面，人工智能模型展现出极高的准确性，有望成为FISH检测的替代方案，从而节省时间和金钱^[3]。

硬化上皮样纤维肉瘤(SEF)和低分级纤维黏液样肉瘤(LGFMS)是一种罕见的肉瘤(发病率分别为0.15和0.51/10/年)，具有相似的免疫组织化学特征(如vimentin表达和细胞质MUC4表达)。两者都与结构相关的易位和嵌合融合有关。一项法国的研究，通过NETSARC数据库和CONTICABASENETSARC数据库进行病理回顾并与临床数据库的交叉比较，详尽地描述了法国所有肉瘤患者的发病率和流行人群。研究发现尽管SEF和LGFMS具有相似的分子改变，但它们具有不同的自然病程、临床表现和结局，SEF的转移性复发风险更高。复发后的生存期比其他肉瘤长^[4]。  

2 骨与软组织肿瘤的临床研究进展

骨肉瘤的临床研究     

骨肉瘤是好发于青少年的一种恶性肿瘤，其标准治疗模式为新辅助化疗+手术+辅助化疗。40多年来骨肉瘤的5年生存率始终徘徊于60%～80%左右，患者一旦发生转移，其疗效和预后将很差，5年生存率不足30%。研究表明多个酪氨酸激酶受体在骨肉瘤中过表达。四川大学华西医院开展了一项安罗替尼联合化疗治疗IIB期肢体经典骨肉瘤患者的单臂多中心试验（ALTER-S002）。研究共纳入52例患者。截至2023年3月30日，12个月无事件生存（EFS）率达到89.03%，疾病控制率（DCR）达到96.15%，51例患者在新辅助治疗3个周期后获得了保肢手术治疗机会，而保肢率80.39%和R0切除率为100%。研究显示安罗替尼联合阿霉素、顺铂在IIB期经典肢体骨肉瘤中具有良好的疗效，且不良事件可控^[5]。

软组织肉瘤的临床研究

1.晚期软组织肉瘤化疗

平滑肌肉瘤是一种罕见的肿瘤，转移或局晚期的患者预后较差。其化疗属中度敏感，而联合治疗缓解率（RR）：< 50%，OS平均为3-6m。法国学者开展的一项关于比较阿霉素单药对比阿霉素联合曲贝替定序贯曲贝替定一线治疗非进展性、转移性或不可切除平滑肌肉瘤的随机、多中心、III期研究（LMS-04）结果显示，阿霉素联合曲贝替定对比标准单药阿霉素一线治疗转移性LMS，可以显著改善PFS及OS。2023年ESMO大会也公布了这项研究的最终结果，（阿霉素组：mOS为23.8m，阿霉素+曲贝替定组：mOS组为33.1m，HR=0.65；阿霉素组：mPFS为6.21m，阿霉素+曲贝替定组：mPFS组为12.19m，HR=0.37）。在Ut-LMS和ST-LMS亚组中，在ORR、PFS、OS中均观察到临床获益。同时，阿霉素联合曲贝替定安全可控。这项研究证实曲贝替定联合阿霉素联合是第一个在转移性平滑肌肉瘤一线治疗的III期试验中能够同时证明OS和PFS获益的治疗方案，可能成为转移性LMS治疗的新标准^[6]。  

上皮样肉瘤（ES）是一种罕见的和侵袭性的软组织肉瘤亚型。在超过90%的ES中观察到INI1表达的缺失导致对转录抑制因子EZH2的致癌依赖。来自上海的一项开放标签的2期临床试验，提示SHR-2554在难治性ES患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性，值得进一步研究^[7]。

基于蒽环类药物的化疗和酪氨酸激酶抑制剂失败后的晚期或转移性软组织肉瘤（STSs）患者，治疗选择有限。一项优替德隆在既往治疗过的晚期或转移性软组织肉瘤（HXSARC02）患者中的有效性和安全性的前瞻性、单臂、II期研究，结果显示ORR为10%，DCR为80%。提示优替德隆对于既往经蒽环类药物和泛靶点酪氨酸激酶抑制剂难治的晚期或转移性STSs患者有良好的抗肿瘤活性^[8]。

2.晚期软组织肉瘤化疗+放疗

缓解疼痛和改善生活质量（QoL）是治疗有症状的晚期软组织肉瘤（STS）患者的一个关键目标。西班牙肉瘤小组开展了一项曲贝替定联合放疗对于有症状的晚期肉瘤患者的协同作用的II期研究，结果显示，曲贝替定加姑息性放疗是一种安全、有效的治疗方案，能够诱导超过一半的症状性肉瘤患者的临床改善，而且其毒性可控^[9]。  

另外一项非随机的评价曲贝替定联合低剂量放疗治疗转移性软组织肉瘤患者的安全性和有效性的I/II期临床试验，提示曲贝替定联合姑息性放疗能诱导超过一半的症状性肉瘤患者的临床改善，是一种安全有效的治疗方案。

3.软组织肉瘤辅助化疗

美国国立大学癌症研究所的一项研究评估了辅助化疗在局部可切除性软组织肉瘤（STS）患者中的疗效。对22项随机试验的5088名患者进行了一阶段的荟萃分析。结果显示，在局部可切除STS中接受辅助化疗的参与者有显著的DFS和OS获益，接受单药阿霉素治疗的患者在数值上有更明显的生存获益^[10]。

4.软组织肉瘤新辅助化疗+TKI

我国复旦大学上海肿瘤中心开展了一项前瞻性、单中心、单臂II期临床试验，研究了聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）联合安罗替尼新辅助治疗局部晚期软组织肉瘤的安全性和疗效性。结果显示1年OS率为84.23%，中位PFS为14.19个月，1年PFS为62.11%。提示：PLD联合安罗替尼治疗局部晚期软组织肉瘤疗效良好，毒性可耐受^[11]。

5.软组织肉瘤新辅助化疗+放疗

一项西班牙的前瞻性单中心研究（NASAR研究）旨在分析新辅助化疗（NACT）和放疗（NART）在晚期软组织肉瘤（ASTS）患者中的作用，结果显示以蒽环类药物和异环磷酰胺化疗为基础的新辅助化疗联合放疗，可获得非常高的病理反应率和局部控制率。尽管如此，仍可系统性复发。PERCIST标准和DIFUSSION标准与坏死的相关性优于RECIST标准^[12]。

6.软组织肉瘤的新药阴性结果

普萘洛尔

血管肉瘤是一种罕见的侵袭性内皮细胞肿瘤。β-肾上腺素受体（ADRB）1和2在血管肉瘤中过表达并促进肿瘤生长。普萘洛尔，一种非选择性的β-阻断剂，能够启动血管肉瘤细胞系的凋亡。其抗肿瘤活性已在一些病例报告中得到证实。一项来自荷兰的前瞻性研究，以评估普萘洛尔单药治疗血管肉瘤患者的抗肿瘤活性，结果并没有证明普萘洛尔单药治疗血管肉瘤的临床疗效，但14例患者中有2例显示了临床获益。其抗肿瘤活性有待进一步研究^[13]。

新型烷化剂

一项新型烷化剂替诺他司汀单药治疗晚期实体瘤（NCT03345485）的I/II期试验：对部分软组织肉瘤（STS）患者的安全性和有效性的研究。在I/II期剂量递增和队列扩展研究中，替诺他司汀已被证明具有良好的耐受性。且替诺伐司汀在晚期STS患者中表现出适度的疗效信号，其中1例（7.7%）获得部分缓解，3例（23.1%）患者病情稳定至少12周。初步结果显示，在没有其他标准治疗可证实的临床疗效或推荐的情况下，晚期STS患者耐受性可控。鉴于本研究中的队列规模较小，还需要进一步的研究来充分探索替诺他司汀在实体肿瘤如STS中的益处^[14]。

奥拉单抗

奥拉图单抗是一种针对血小板源性生长因子受体的单克隆抗体，已被研究用于治疗晚期软组织肉瘤。在一项II期研究中，奥拉图单抗联合阿霉素显示了比单独使用阿霉素的总生存期获益。然而，一项验证性III期研究未能证明奥拉图单抗的益处。对这一矛盾结果的一种可能解释是，每次试验中使用的阿霉素剂量有显著不同。因此，本研究利用II期和III期研究中的个体数据，研究了阿霉素剂量对生存率的影响。结果表明，累积阿霉素剂量对OS有显著影响，每个周期阿霉素剂量差异的HR为0.80，这可能解释了II期和III期结果之间的差异。该研究重申了阿霉素在晚期软组织肉瘤中的重要性^[15]。

7.其他类型的肉瘤

硬纤维瘤

硬纤维瘤（DTs）是一种罕见的、具有高度侵袭性的软组织肿瘤，当前尚未有经过批准的治疗方法。AL102是一种通过γ分泌酶介导的Notch信号转导选择性抑制剂。一项关于AL102治疗硬纤维瘤的II期临床研究，结果显示AL102在所有剂量组中的耐受性普遍良好，安全性可控。在1.2 mg/每天的剂量下，其客观缓解率高达83%（N=12）。

另外一项来自印度的关于硬纤维瘤型病的小样本单臂II期临床研究显示，硬纤维瘤在一定时期后停用索拉非尼是一种可行的选择。停药后高达40%的患者在1年内完全没有疾病相关症状，生活质量改善。且超过一半的患者肿瘤持续消退^[16]。

骨巨细胞瘤

对于晚期或不可切除的骨巨细胞癌(GCTB),地舒单抗是一种有效且有前景的治疗选择。日本学者开展了一项延长地舒单抗时间间隔来治疗（降级治疗）不可切除骨巨细胞瘤的研究。回顾了9例GCTB患者，包括不可切除的，及可切除的患者，但不包括潜在可切除患者。研究显示每12周地舒单抗降级治疗可以维持症状缓解、肿瘤缩小和新骨形成，达到标准治疗，对不可切除的GCTB患者进行有效的维持治疗。也可选择每24周治疗，并注意局部复发^[17]。

3 骨与软组织肿瘤的预后方面的研究进展

软组织肉瘤

软组织肉瘤（STS）是一组异质性肿瘤，其临床和病理多样性对预测预后提出了挑战。一项荷兰的研究，将炎症标志物白细胞介素-6(IL-6）、中性粒细胞-嗜粒细胞比（NLR）和血小板-淋巴细胞比（PLR）作为STS侵袭行为和早期复发的预测标志物。结果显示血液炎症标志物的升高与STS的肿瘤分级较高、肿瘤大小较大、肿瘤坏死和有丝分裂计数较高有关。而IL-6水平是STS早期疾病复发的独立预后因素^[18]。

PATZ1重排肉瘤

PATZ1肉瘤是一种EWSR1-非ETS家族基因融合的圆细胞肉瘤；好发于中年人，无性别差异，大多位于胸壁和腹部的深部软组织，也可位于四肢和头颈部；以22q染色体融合为主要特征。一项来自法国肉瘤协作组（FSG）的队列研究提示其预后因素与年龄、性别、肿瘤大小、原发部位、组织学分级及新辅助系统治疗无关；与患者初始分期、Ki67值及细胞周期G2-M转化密切相关^[19]。

肺泡软组织肉瘤脑转移（BM）

肉瘤脑转移（BM）相较于肺转移，是比较罕见的转移部位。在肉癌患者中，BM的发生率一般估计为0.6%—3.2%。据报道，BM后的预后很差。肺泡软组织肉瘤（Alveolar softpart sarcoma,ASPS）是一种软组织肉瘤，据报道比其他肉瘤更容易发生脑转移。一项来自日本东京国立医院肿瘤中心报道了肺泡软组织肉瘤发生脑转移的回顾性临床研究，显示大约一半的ASPS病例发展为BM，47%的ASPS患者在检测到BM时无症状。BM TKI治疗前先行放疗用于预防脑出血。仅有1例初诊时为BM。4例（25%）在诊断后超过5年仍有BM。因此，即使没有BM,ASPS患者也应至少每年进行一次定期头部MRI检查。选择性放疗和化疗最近成为潜在的治疗ASPS BM的选择^[20]。

尤文氏肉瘤

转移性尤文肉瘤预后很差，可选择的治疗方案非常有限，需要临床进一步探索。一项来自法国的有关转移性尤文氏肉瘤患者的治疗模式和预后探索的研究，结果显示：转移性尤文氏肉瘤（MES）中位OS大约2年（确定转移之后算起）。同时转移患者的疗效优于异时转移患者，主要是由于同时转移的患者使用了高强度的化疗等联合治疗。一线治疗中的各种化疗药物及方案，仅显示了微弱的效果，在统计学尚无显著差异。烷基化剂，特别是环磷酰胺在多化疗方案中，倾向于更好的效果。TKI类药物二线显示活性。三线后尚无活性药物。与OS相关的因素是原发肿瘤术后残留肿瘤细胞的百分比、首次转移的部位以及转移的局部治疗手段等^[21]。

转移性软骨肉瘤

转移性软骨肉瘤（MCS）预后不佳，这种罕见疾病的治疗选择很少。一项来自法国的转移性软骨肉瘤患者的治疗模式和预后探索的研究，研究显示：MCS的预后非常差。中位OS在诊断为转移后约1年，无论是同步转移还是异时转移。与OS相关的因素包括组织学亚型、原发肿瘤的手术、转移部位的数量和转移的局部治疗的应用^[22]。

转移性骨肉瘤

转移性骨肉瘤的预后很差，治疗方法有限。一项来自法国国家研究中心的回顾性多中心研究，纳入了接受姑息治疗的271例骨肉瘤患者，其中262例为转移性骨肉瘤患者。研究结果显示，转移性骨肉瘤患者的中位生存期为21.5个月，其中同时性转移患者的中位生存期为23个月，异时性转移患者的中位生存期为21.4个月。治疗效果不理想，烷化剂和TKl区域在一线和后线治疗中均具有适度的益处，但没有统计学差异。二线之后没有活性药物。在多变量分析中，转移时间、原发肿瘤手术、残留肿瘤细胞的百分比、转移的局部治疗和转移部位的数量与患者的生存期相关^[23]。

尽管软组织肉瘤的治疗仍面临许多挑战，但新型药物和疗法的探索为患者提供了更多治疗选择。同时，通过更深入地了解肿瘤的生物学特性，有望为未来的精准治疗提供更多可能性。

参考文献

[1]1980P—ARTIFICIAL INTELLIGENCE ANALYSIS SHOWS ENHANCED CCNG1 EXPRESSION IN SARCOMA TUMORS A NOVEL BIOMARKER FOR DELTAREX-G TUMOR-TARGETED RETROVECTOR ENCODING A CCNG1 INHIBITOR GENE.ESMO congress 2023.

[2]1972P—Molecular mechanism study of recurrence/metastasis for Enneking IIB osteosarcoma.ESMO congress 2023. 

[3]1955P—Distinguishing lipomas from atypical lipomatous tumors / well differentiated liposarcomas in histology slides using deep learning.ESMO congress 2023. 

[4]1928P-Sclerosing Epithelioid Fibrosarcoma (SEF) versus Low Grade Fibromyxoid Sarcoma (LGFMS): presentation and outcome in the nationwide NETSARC+ series. ESMO congress 2023.

[5]1967P—A single-arm multicenter trial of the combination of anlotinib with chemotherapy in patients with stage IIB classic osteosarcoma of the extremity（ALTER-S002）.ESMO congress 2023. 

[6]1913O-A randomised, multicenter phase-III study comparing doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin in non-progressive patients as first-line therapy, in patients with metastatic or unresectable leiomyosarcoma. ESMO congress 2023.

[7]1941P-Preliminary efficacy and safety of SHR-2554 in advanced epithelioid sarcoma: a Phase 2 trial.ESMO congress 2023.

[8]1952P—Efficacy and safety of utidelone in previously treated patients with advanced or metastatic soft tissue sarcomas (HXSARC02)：A prospective, single-arm, phase II study.ESMO congress 2023.

[9]1926P-TRABECTEDIN PLUS RADIOTHERAPY ON SYMPHTOMATIC ADVANCED SARCOMA PATIENTS, RESULTS FROM THE SYNERGIAS STUDY: A SPANISH GROUP FOR RESEARCH IN SARCOMA (GEIS) PHASE II STUDY. ESMO congress 2023.

[10]1937P-Adjuvant Chemotherapy for Localized Resectable Soft-Tissue Sarcoma.ESMO congress 2023.

[11]1950P—A single arm,phase IIl cinical trial ofiNeoadjuyant pegylated Iiposomal doxorubicin(PUD) plus Anlotinib in locally advanced soft tussue sarcoma. ESMO congress 2023.

[12]1956P—NEOADJUVANT CHEMORADIOTHERAPY IN ADVANCED SOFT TISSUE SARCOMA. NASAR Prospective Study. ESMO congress 2023. 

[13]1951P—Propranolol monotherapy in angiosarcoma – A window-of-opportunity study (PropAngio) .ESMO congress 2023.

[14]1957P—Results from a Phase I/II trial of tinostamustine monotherapy in advanced solid tumours (NCT03345485): safety and efficacy in a subset of patients with soft tissue sarcoma (STS) .ESMO congress 2023.

[15]1923P- Combined analysis of phase III ANNOUNCE study and phase II study exploring olaratumab in advanced soft tissue sarcoma. ESMO congress 2023.

[16]1929P-Phase 2 Results from the RINGSIDE Phase 2/3 Trial of AL102 for Treatment of Desmoid Tumors. ESMO congress 2023.

[17]1966P—Extending the Interval of Denosumab Treatment for Unresectable Giant Cell Tumor of Bone.ESMO congress 2023. 

[18]1953P—Prognostic value of pretreatment inflammatory markers and other clinicopathological factors for early recurrence in soft tissue sarcoma.ESMO congress 2023. 

[19]1921MO-Patterns of care, outcome and molecular landscape of PATZ1-rearranged sarcomas identifies two prognostic profiles a cohort study from the French Sarcoma Group (FSG). ESMO congress 2023.

[20]1960P—Clinical outcomes of the patients with alveolar soft part sarcoma developed brain metastasis 

[21]1968P—PATTERNS OF CARE AND OUTCOMES OF PATIENTS WITH METASTATIC EWING SARCOMA IN A REAL-LIFE SETTING : THE METABONE NATIONAL OBSERVATIONAL STUDY.ESMO congress 2023.

[22]1970P—PATTERNS OF CARE AND OUTCOMES OF PATIENTS WITH METASTATIC CHONDROSARCOMA IN A REAL-LIFE SETTING : THE METABONE NATIONAL OBSERVATIONAL STUDY.ESMO congress 2023.  

[23]1971P—PATTERNS OF CARE AND OUTCOMES OF PATIENTS WITH METASTATIC OSTEOSARCOMA IN A REAL-LIFE SETTING : THE METABONE NATIONAL OBSERVATIONAL STUDY.ESMO congress 2023.