Vascul Pharmacol：全身和内皮G蛋白偶联受体75（GPR75）基因敲除放松肺动脉并减轻缺氧引起的肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种多因素疾病，预后不良，治疗选择有限。我们发现特发性PH患者的白细胞和肺动脉平滑肌细胞以及暴露于低氧的C57BL/6小鼠肺中孤儿G蛋白偶联受体75（GPR75）表达水平增加两倍。因此，我们假设GPR75信号对PH的发病机制至关重要。

研究方法：

为了验证这一假设，我们将全身（Gpr75−/−）和内皮细胞（EC）GPR75敲除（EC-Gpr75−/−）小鼠以及野生型（对照组）小鼠置于低氧（10%氧气）或正常大气氧气环境中，持续5周。然后，我们记录了超声心动图并进行了右心导管检查。

研究结果：

慢性低氧增加了野生型小鼠的右心室收缩和舒张压力，但不影响Gpr75−/−或EC-Gpr75−/−小鼠。原位杂交和qPCR结果显示，Gpr75的表达在暴露于低氧的小鼠的肺泡、气道和肺动脉中增加。此外，低亲和力配体GPR75的趋化因子（C-C基序）配体5（CCL5）在野生型小鼠的肺中升高，但Gpr75−/−小鼠在低氧条件下没有升高，而且CCL5以GPR75依赖的方式增强了低氧诱导的肺叶内动脉收缩。Gpr75的敲除还增加了肺部cAMP水平，并通过cAMP-蛋白激酶A依赖的方式降低了内皮素-1或U46619诱导的肺叶内动脉收缩。

研究结论：

在特发性PH患者的免疫细胞和肺动脉平滑肌细胞中，以及受低氧暴露的小鼠肺中，GPR75表达水平显著升高。为验证这一发现，研究者使用全身GPR75敲除小鼠、内皮细胞GPR75敲除小鼠和野生型小鼠，将它们置于低氧环境下，随后进行了心脏超声和右心导管检查。慢性低氧条件下野生型小鼠的肺动脉高压明显增加，而GPR75敲除小鼠则未出现这种情况。进一步的分析发现，在低氧条件下，GPR75的表达在小鼠的肺泡、气道和肺动脉中增加，同时低亲和力配体GPR75的趋化因子（CCL5）也升高，但在GPR75敲除小鼠中未见这种情况。此外，敲除GPR75还导致肺部cAMP水平升高，减轻了内皮素-1或U46619引起的肺动脉收缩。这些结果表明，GPR75在低氧诱导的PH的发展中扮演着重要的角色。

原始出处：

D'Addario CA, Matsumura S, Kitagawa A, Lainer GM, Zhang F, D'silva M, Khan MY, Froogh G, Gruzdev A, Zeldin DC, Schwartzman ML, Gupte SA. Global and endothelial G-protein coupled receptor 75 (GPR75) knockout relaxes pulmonary artery and mitigates hypoxia-induced pulmonary hypertension. Vascul Pharmacol. 2023 Sep 22:107235. doi: 10.1016/j.vph.2023.107235. Epub ahead of print. PMID: 37742819.