EMBO J：清华大学郗乔然/吝易发现TRIM33在胚胎干细胞中的独特作用

TRIM33是哺乳动物中胚层分化过程中Nodal信号激活所必需的染色质阅读器，但其在mESCs中的作用尚不明确。

2022年12月16日，清华大学郗乔然及吝易共同通讯在EMBO Journal（IF=14）在线发表题为“Recruitment of TRIM33 to cell-context specific PML nuclear bodies regulates nodal signaling in mESCs”的研究论文，该研究表明TRIM33被募集到细胞环境特定的PML核体调节mESCs中的节点信号。该研究报道TRIM33与早幼粒细胞白血病核体(PML-NBs)共定位，特别是在mESCs中，介导Lefty1/2的节点信号定向转录。该研究发现TRIM33点状结构的形成依赖于PML和PML-NBs的特定组装。

TRIM33和PML共同调控mESCs中Lefty1/2的表达，TRIM33募集到这些位点需要PML蛋白和mESCs特异性PML-NBs的形成，而PML-NBs直接与Lefty1/2位点相关。最后，TurboID邻近标记实验证实TRIM33仅在mESCs特异性PML-NBs中高度富集。因此，该研究支持了TRIM33冷凝物调节mESCs中节点信号定向转录的模型，并表明PML-NBs可以以细胞环境依赖的方式募集不同的客户蛋白组。

另外，2022年6月2日，清华大学郗乔然和北京师范大学王占新共同通讯在Cell Stem Cell 在线发表题为“A TRIM66/DAX1/Dux axis suppresses the totipotent 2-cell-like state in murine embryonic stem cells”的研究论文，该研究发现 TRIM66 和 DAX1 一起作为 mESC 中 2C 样状态的负调节因子。

转化生长因子β (TGF-β )超家族蛋白在早期胚胎发育、免疫和组织稳态等过程中起着不可或缺的作用。TRIM33，也称为TIF1c/Ectodermin。但是TRIM33参与这种依赖细胞环境的基因调控的机制仍然未知。

蛋白质和核酸等生物大分子可以通过液-液相分离(LLPS)冷凝成类液体的无膜细胞器，这使得它们能够以时空定义的方式增加局部浓度并与其他细胞成分分离，这是不同生物过程所需要的。据报道，LLPS的发生提供了一个机制框架，有助于解释许多以前未解决的生物现象。例如，一些转录因子、RNA合成蛋白和染色质阅读器被发现经历LLPS作为其转录调节活性的一部分。然而，LLPS是否有助于激活TGF-β信号的细胞环境依赖性转录调节还有待进一步研究。

在mESCs中LLPS介导的PML NB募集TRIM33对Lefty1/2转录调控的工作模式（图源自 EMBO Journal）

无膜细胞器PML核体(NBs)由一个由PML蛋白质组成的壳层组成，围绕着一个包含数十个“客户”蛋白质的内芯。这些客户蛋白被认为在PML NBs介导的特定细胞环境中起作用，包括转录调节、染色质组织、RNA剪接、干细胞自我更新、DNA损伤反应、细胞凋亡和抵御病毒感染。事实上，越来越多的证据支持PML NBs作为一个结构平台，将其他TFs募集到其调控目标的启动子区域。

在本研究中报道TRIM33在mESCs中与PML NBs冷凝，但在分化细胞中没有。此外，遗传证据表明，PML和TRIM33在激活的Nodal信号通路下共同调节多能相关基因Lefty1/2的转录。ChIP-seq结果显示TRIM33与特定位点染色质的关联依赖于PML和正确组装的PML NBs。

值得注意的是，DNA-FISH显示PML NBs与mESCs中的Lefty1/2位点特异性相关。最后，TurboID近端标记实验进一步证实TRIM33在mESCs特异性PML NBs中的富集，并揭示PML NBs根据细胞环境募集明显不同的客户端蛋白组。总之，PML NBs形成了TRIM33控制小鼠胚胎干细胞中Lefty1/2表达的调节中枢。

原文链接：

https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/embj.2022112058