重症医学科中大出血的现代处理方法

摘要

出血性休克在重症医学科中是很常见一种疾病，并且当存在多器官功能障碍和凝血障碍时可能会导致较高的死亡率。出血和休克的危重患者的治疗是复杂的，对这些患者的治疗必须迅速而明确。大量输注血液成分会导致重大的生理改变，而这些改变必须在出血期间和出血后得到改善。早期识别出血和凝血功能障碍、了解与特定疾病状态相关的潜在病理生理学以及制定个性化的治疗方案，对获得最佳的治疗结果至关重要。这篇综述描述了现代对各种类型凝血病性出血的病理生理学的理解；严重出血患者的诊断和治疗，包括大出血方案和输血后的治疗；最后强调了目前最新的领域，以便更好地了解管理重症监护病房出血的最佳管理策略。

关键词：大量输血、大出血、危重症、失血、凝血功能障碍

介绍

严重的出血在重症医学科中比较常见，据报道其发生率在5%至50%左右不等，并且仍然具有较高的发病率和死亡率。评估不同患者群体中大出血的准确率一直很有挑战性，至少部分原因是其定义或定义标准的差异。国际血栓形成与止血学会（ISTH）将大出血定义为重要部位或器官的症状性出血，和/或导致血红蛋白下降≥2 g/dL或输血≥2单位全血或红细胞的出血。

出血和出血性休克会导致止血和凝血功能改变，危重患者可能会因为并发症或潜在疾病状态而出现疾病的加重和复杂化。这些患者的治疗是复杂的，治疗出血的策略必须是迅速而明确的。此外，大量血液成分的输注可能会在红细胞、血小板和血浆的含量方面达到平衡，也可能达不到平衡，其可能会导致重大的生理改变，这些改变必须在出血期间和出血后得到改善。早期认识出血和凝血病、了解特定疾病状态下的病理生理学以及施行有效的个体化治疗，对于得到最佳的治疗结果至关重要。

这篇综述的总体目的是描述对重症医学科（ICU）环境中大出血患者的病理生理学、诊断和治疗的当代理解。我们首先回顾了危重症中常见的各种凝血性出血疾病的病理生理学，包括创伤、产后出血、慢性肝病、弥散性血管内凝血和尿毒症。接下来，我们会讨论凝血性出血危重患者的诊断和评估，然后描述与大出血患者相关的大出血治疗方案。考虑到大出血患者所需考虑的独特因素，我们总结了输血后的治疗管理，包括循环支持和血栓栓塞事件的预防。最后，我们强调了在ICU中更好地制定最佳出血治疗策略的其他考虑因素和领域。

出血性凝血病的病理生理学

出血的不同病理过程会导致不同的凝血病类型，我们必须了解这些类型才能提供最佳的治疗方案。虽然其存在重叠的区域，并且将治疗简化为单一的大出血方案（MHP）是引人关注的，但我们必须认识到最主要的差异，来确保在没有潜在并发症的情况下实现止血。

创伤相关出血

损伤严重程度较高的患者和低血容量性休克患者发生严重出血的风险最大。多种凝血异常可能导致创伤性凝血功能障碍（TIC）的发生，导致创伤后早期无法进行有效的止血。TIC的主要特征是纤维蛋白溶解增加、蛋白C通路激活、血小板功能障碍和凝血因子消耗。这些过程都伴随着内皮细胞活化、微血管通透性增加和内皮糖萼的缺失。高纤维蛋白溶解是严重损伤后最常见的变化之一，甚至可能伴随轻度或中度损伤。纤维蛋白溶解增加可能是由活化的内皮细胞释放的高水平组织纤溶酶原激活剂（t-PA）引起的纤溶酶活性增加介导的。在创伤相关出血早期，纤维蛋白原含量降至极低水平，这是纤维蛋白原分解增加（纤维蛋白原溶解）、纤维蛋白原的广泛消耗以及复苏液体稀释作用的结果。低纤维蛋白原血症也可能反映或加剧了纤维蛋白原储备的不足。高水平的活化蛋白C（APC）也被认为是早期低凝状态的中心效应物质之一。APC可抑制FVa和FVIIIa，减少凝血酶的产生，并与纤溶酶原激活物抑制剂-1结合，阻止其对t-PA的抑制作用，从而使纤维蛋白能够继续溶解而不受抑制。血小板功能障碍表现为整体聚集减少，这个现象经常被描述为“血小板衰竭”，这造成了低凝状态。血小板功能障碍的机制尚不清楚，尽管最近的证据表明其与钙动员不足、GpVI改变或损伤释放的组蛋白直接攻击有关。直接损伤、休克、儿茶酚胺释放和缺氧都与内皮细胞活化相关，而血液流变学的改变被认为是破坏内皮细胞糖胞外基质的原因。

产后出血

与产后出血（PPH）相关的凝血功能障碍尚未像TIC那样得到详细研究。大多数PPH病例与凝血功能障碍无关，尽管大容量出血（即超过3L）与稀释性或消耗性凝血障碍有关。“急性产科凝血功能障碍”——类似于TIC中复杂的多因素凝血功能障碍，其特征是大量纤维蛋白溶解，这种情况不常出现，其发生率为1.06/1000。妊娠与循环中纤维蛋白原水平的大幅升高有关，PPH发作时纤维蛋白原浓度低于2 g/L与更需要大容量输血需求密切相关。发生急性产科凝血功能障碍的两种明确的临床情况包括羊水栓塞和胎盘早剥。急性产科凝血功能障碍与TIC的共同特点是其表现为纤维蛋白原水平的快速下降和明显的高纤维蛋白溶解。在这些产科患者中也检测到营养不良，但这不是TIC的常见特征。因此，纤维蛋白原的测量和适当的替代治疗是治疗这些患者的关键。

慢性肝病

根据ISTH的定义，在ICU接受治疗的慢性肝病（CLD）患者中，大约每八名患者中就有一名会出现严重出血。四分之三的事件是胃肠道出血，在90%以上的病例中，门脉高压是根本原因。CLD与凝血因子缺乏、血小板功能障碍和高纤溶有关（表1）。然而，这些过程中也存在促凝血的变化，这些变化往往会平衡这些低凝倾向。虽然常规实验室检查通常显示血小板减少和凝血酶原时间（PT）延长，但代偿性CLD患者出血或血栓形成的风险并不大。然而，患者的凝血储备确实减少，这使得患者对疾病或损伤的抵抗力很小。如果发生失代偿或感染等损伤，患者出血和血栓形成的风险便会增加。尽管CLD的凝血功能障碍很复杂，但急性出血最常见的原因是静脉曲张出血，成功的治疗应优先考虑降低门静脉压力，而不是大容量复苏和纠正测量到的功能性凝血障碍。

ADAMTS13，一种具有血小板反应蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶，分子13，α2-APα2-抗纤溶酶，NO一氧化氮，TAFI血栓可激活纤维蛋白溶解抑制剂，tPA组织型纤溶酶原激活剂，VWF von 血管性血友病因子

弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血（DIC）是一种后天获得性疾病，通常继发于潜在疾病，最常见的是脓毒症，也有其他疾病如恶性肿瘤、创伤或产科并发症。DIC的特征是全身凝血激活，导致广泛形成血管内富含纤维蛋白原的血栓，从而导致中小血管闭塞和器官功能障碍。DIC的复杂病理生理学可导致血栓前期、出血或混合表型。除了血小板和凝血因子的消耗外，抗凝血酶和蛋白C等生理性抗凝血剂的水平也因微血管通透性增加导致消耗和外渗而降低，显著升高的纤维蛋白原的降解产物和全身炎症状态会导致血小板功能障碍并干扰纤维蛋白原交联，从而导致进一步的出血。DIC患者可能发生大出血，这取决于DIC的表型。因此，DIC的治疗取决于其表型和潜在疾病。

尿毒症

尿毒症出血是慢性肾功能衰竭患者广为人知的并发症。不幸的是，尽管出血是一种相对常见的原因，但我们对其发生的潜在机制却知之甚少。血小板功能障碍似乎是主要的异常变化。这种情况被认为是多种变化的结果，包括血管性血友病因子功能障碍（与血小板糖蛋白GP1b结合的能力降低）、减少血小板粘附到血管损伤的部位以及血小板关键激动剂信号通路的复杂改变。后者包括血栓素产生减少、前列环素I2增加、环AMP/GMP水平升高、尿毒症毒素水平增加和血小板颗粒改变，所有这些都是正常血小板聚集所必需的。因此，在这种情况下输注血小板并不能纠正血小板功能障碍。

抗凝剂引起的获得性凝血障碍

许多危重患者接受抗凝治疗，要么作为血栓预防，要么作为与其急性或潜在疾病相关的抗凝治疗。出血可能是入住ICU的主要原因，也可能是在入住ICU期间发生。法国一项多中心回顾性研究报告称，因抗凝剂相关的严重颅外出血而入住重症监护室的患者发生率从2007年的3.2/1000增加到2018年的5.8/1000，重症监护室死亡率为27%。在该队列中，患者在住院前一直使用维生素K拮抗剂（54%）、肝素（25%）或直接口服抗凝剂（7%）。需要入住ICU的抗凝相关颅外出血是抗凝治疗的严重并发症，这可能导致器官功能衰竭甚至死亡。不幸的是，目前的治疗策略往往不够理想，这至少在一定程度上与实验室监测的局限性、缺乏临床治疗经验或缺乏某些治疗药物的逆转技术有关。除了需要对接受抗凝治疗的患者进行更容易达到的止血措施外，还需要对抗凝逆转剂和治疗方案进行开发和研究。

诊断和评估

早期识别危重患者的出血对于避免休克和器官衰竭的进展至关重要。不幸的是，考虑到ICU患者存在的各种潜在疾病，这实施起来可能并不简单。评估与出血性休克相关的几个临床和实验室参数，如新发或加重的心动过速、呼吸急促或脉压变小。这些都是提示低血容量的生理反应，并且可能是显著低血容量症的早期临床症状。乳酸盐或碱缺乏的突然升高可能是开始治疗的触发因素。然而，所有这些参数都可能被其他血液动力学障碍所掩盖，包括全身炎症反应综合征、感染性休克、心源性休克以及使用正性肌力和血管升压药。有时，实验室检查中发现的异常，如血小板计数下降或凝血酶原时间（PT）/活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，可能会提示要注意正在发展的凝血功能障碍。虽然血红蛋白预计会下降，但值得注意的是，血红蛋白可能不会急剧下降，因为存在出血的严重性和机体代偿的延迟。事实上，在血细胞计数或凝血参数正常的情况下的血流动力学失代偿，可能是不受控制的隐匿性出血的明确征象，此时就需要进行手术或其他干预。最后，重要的是要始终保持高度警惕，并寻找和排除出血是临床恶化的原因。

认识到患者凝血障碍的严重程度和潜在病因对于适当治疗和个性化护理也很重要。常规实验室检查，包括PT、aPTT、纤维蛋白原水平和纤维蛋白降解产物（如D-二聚体）的存在，是诊断的主要依据（表2）。最近，在体外膜肺氧合（ECMO）患者中，2天内D-二聚体升高被确定为预测出血性并发症发生前急性纤维蛋白溶解活性的实用标志。功能性近端凝血点检测（血栓弹力图）可以更快、更完整地了解凝血功能障碍，以指导干预措施，评估其有效性并指导治疗。血栓弹力图与凝血管理算法的结合已显示出在心脏手术中治疗出血方面的益处，并可能对产科、肝脏和其他患者群体有所帮助。尽管血栓弹力图灵敏度低，但其可能有助于诊断高纤溶状态。例如Levrat等人使用旋转血栓弹力图（ROTEM）和ELT（优球蛋白溶解时间）作为金标准参考，仅在6%的患者（83名真阳性患者中的5名）中检测到高纤溶。研究发现，ELT较短（诊断为高纤溶）的患者与最大血栓形成率（MCF）以及10分钟和15分钟时的血栓幅度相关，这是间接的图形参数。值得注意的是，鉴于存在与分析方法相关的挑战，大多数实验室并非常规进行ELT。最后，许多危重患者因其疾病而出现凝血功能障碍，这将随着潜在疾病的治疗而正常化。因此，在没有急性或即将出血的情况下，凝血异常可能不需要纠正。

ACT活化凝血时间、aPTT活化部分凝血活酶时间、ECT凝血时间、GI胃肠道指数、INR国际标准化比值、PT凝血酶原时间、VET粘弹性测试

大出血方案

重症大出血及相关凝血功能障碍患者的急性治疗需要多个医院团队参与的标准化循证管理。通过达成一致的大出血方案（MHP）（大出血方案，也称为大规模输血方案），可以降低其治疗的复杂性，尽管这些方案尚未被普遍采用。MHP的实施已被证明可以提高患者的生存率并最大限度地减少大规模输血的并发症，大规模输血通常被定义为在24小时内输注至少10个单位红细胞（RBC）。MHP最初是为治疗创伤患者的大出血而研究出来的，目前已适用于其他临床环境。

尽管MHP优化了大出血患者的治疗，但某些组成部分可能是基于有偏倚的观察性研究。其中一个例子是高血浆与红细胞的比率，这被认为可以大大降低死亡率（有些从65%降低到19%）。在进行时间相关分析后，对死亡率的影响甚至会消失。尽管没有一项随机试验能够证实最初观察性研究的结论，但高血浆与红细胞比率已得到广泛应用，包括扩大到大出血的非创伤患者。在一项对美国单一医院使用高与低血浆与红细胞比率的综述中，超过90%的大量输血患者不是创伤患者，高血浆与红血球比率与预后的改善无关。值得注意的是，单独的红细胞输注不能改善凝血功能障碍，甚至会导致稀释性凝血障碍。因此，一旦输注大量红细胞以预防或纠正凝血障碍时，血浆和血小板就很重要。

经验表明，在确定血型之前，无法等待血型特异性或交叉配血的D阴性的育龄女性（FCP-50岁以下的女性）通常会接受O型RhD阴性（RhD−）红细胞输注，以预防同种免疫反应并减少未来可能发展为与RhD+相关的胎儿和新生儿溶血性疾病（HDFN）的风险。然而，创伤性出血导致严重疾病状态或死亡的风险应优先于同种异体免疫反应的潜在风险（紧急输血为20%）。在院前环境中，输注RhD阳性血液的风险确实很低。另一项针对接受RhD阳性红细胞输血的FCP创伤患者的研究表明，如果FCP患者在接受RhD阴性红细胞输注时年龄较小，则HDFN影响妊娠的风险可能更高。

目前，许多产品正在被纳入MPH（多功能血浆），特别是在创伤医疗环境中。由于AB型血浆的供应有限，且该产品的需求激增，因此现在开始使用A型血浆。迄今为止的数据支持使用A型血浆，可能是因为患者正在接受O型红细胞输注。最近的另一个变化是采用O型低滴度全血来治疗创伤性出血。这些产品具有低滴度的抗A和抗B血型抗体，尽管没有使用标准滴度。最后，正在使用保质期为14天的冷藏血小板。冷藏的血小板已经部分活化，因此其在24小时内会被清除。该产品在出血时可能更有效，但临床试验仍在进行中。

MHP包括预先指定的产品比例，使医生有时间控制出血，最大限度地减少晶体的使用，并了解出现的凝血功能障碍，从而尽快制定出更个体化的治疗方法。提供血液制品、实验室检测算法和患者治疗的其他方面（如使用药物，如氨甲环酸或血液加温器，以防止体温过低）制定基于协议的流程，这些对于确保在严重和紧急情况下立即采取行动仍然至关重要。此外，这些协议依赖于团队合作、情境感知、沟通、任务定义、分配和决策制定。MHP应该被设计成一个多学科和协商一致的方案，医院输血委员会是最有可能发挥领导作用的。协议的内容设计应适应每个医院的能力，并遵循每个培训中心或组织的政策和规定。该方案应详细说明床边治疗提供者触发警报和输血服务机构提供血制品的程序和标准。委员会应明确规定质量指标和审查标准，如产品浪费、患者预后、实验室检查以及方案使用的适当性。MHP实践、结果和使用情况审查应定期进行，并更新方案以纳入新的证据，同时促进当地实践。

MHP的一个核心方面是向患者提供血液和血液成分治疗。一旦启动，输血服务必须能够快速、一致地提供必要的血液制品。这需要输血服务和临床团队之间进行有效的沟通，而不需要多方进行不必要或重复的呼叫或检查。大多数方案通常会提供红细胞输注和成分疗法（血浆、血小板）的平衡输注，并根据需要增加额外的输注量。紧急O型红细胞（RBCs）应提供给不需要确认血型的患者。大多数MHP支持使用损伤控制复苏原则，包括高血浆与红细胞和血小板与红细胞的比率。例如MHP将包括4个单位的红细胞和4个单位的血浆，还可能包括血小板或冷冻沉淀物成分（图1）。在过去几年中，一些医疗机构已经开始使用全血。全血含有红细胞、血浆和血小板，使单独的血液成分更容易输注，同时可以减少额外的液体给药。然而，全血并不是普遍可用的，成分治疗在某些医院环境中可能更合适。

当代指南建议，通过黏弹性或常规凝血测试诊断的凝血功能障碍，除了经验性输液平衡复苏以外，还应给予额外的凝血治疗。这些疗法可能包括纤维蛋白原浓缩物（或冷冻沉淀物）、血小板浓缩物、促凝剂浓缩物或氨甲环酸。如图1和图2所示，这些策略允许持续评估稀释复苏诱导的凝血障碍的进展变化和任何已明确的凝血功能障碍。如上所述，重要的是将凝血测试的结果与已知疾病状态（创伤、产后出血、肝硬化）相结合，并适当调整治疗方法。

凝血酶原复合物浓缩物（PCCs）已被考虑用于某些MHP，但其作用尚不清楚。四因子（II因子、VII因子、IX因子和X因子）的PCC主要用于逆转维生素K拮抗剂，但有时在不同的临床环境中被用作提供维生素K依赖性凝血因子。根据特定的PCC，产品还含有少量的C蛋白、S蛋白和Z蛋白、普通肝素或抗凝血酶。尽管几项回顾性倾向匹配研究表明PCC可能提高生存率并减少血液制品总用量，但PROCOAG试验最近显示，创伤患者经验性给予PCC的效果明显不利。事实上，在327名有大量输血风险的创伤患者中，与安慰剂相比，四因子PCC的经验性给药（与FFP联合给药）并不能减少总血制品用量，并且有显著增加血栓栓塞事件（相对风险为1.48[95%CI 1.04-2.10]；p=0.03）。

同样，尽管急性纤维蛋白原缺乏会时出血会加重，但CRYOSTAT-2试验表明，在受伤后3小时内，除了标准治疗外，早期和经验性给予高剂量的冷冻沉淀物（3份；相对于6克纤维蛋白原）并不能改善28天的全因死亡率（比值比（OR）0.96[95%置信区间（CI）0.75–1.23]；p＝0.74）。

这两项试验都强调，不再推荐经验性使用凝血因子浓缩物。

图一：大出血方案的示意图概述。该方案应在止血或控制出血的措施（如手术、内窥镜检查、栓塞）之后或同时启动，这是大出血治疗的关键要素。附加元素可能与某些类型出血的方案相关；例如将氨甲环酸包括在创伤或产后出血的特定方案中。粘弹性分析、PCC凝血酶原复合物浓缩物、PLS血浆单位、RBC红细胞单位、PT凝血酶原时间、aPTT活化部分凝血活酶时间、Hb血红蛋白、BD碱基缺失、IN初始包、DO双初始包、RA比例包、CO完整包、PL血浆包、PP血小板包、AC抗凝剂、静脉注射、FC纤维蛋白原浓缩物、UFH普通肝素

图二：使用旋转血栓弹性测量法（左）或血栓弹性成像法（右）测定的严重出血中低凝状态的粘弹性参数。CKH：柠檬酸高岭土肝素酶、PPC-凝血酶原复合物浓缩物、K动力学、ML最大裂解、CT凝固时间、CT 5分钟A5振幅、AC抗凝血剂、最大振幅（MA）30分钟Ly30裂解、R反应时间、α-α角、RVV Russell氏毒蛇毒、UFH普通肝素、HF肝衰竭、产后产后出血、AO主动脉手术*特别注意：在FIBTEM A5中，低纤维蛋白症是指特殊的病理生理条件，在血小板减少的情况下，要考虑而不是只考虑EXTEM A5

出血和大量输血后的病人管理

在大规模输血和出血控制后，患者处于显著变化和复杂的生理状态，需要密切监测和专家治疗，以减少并发症的发生并改善患者的治疗效果。免疫系统的广泛激活可能导致系统炎症状态，这种状态可能失调，随后会出现免疫抑制和脓毒症。此外，出血性休克后可能出现高心输出量和血管舒张的高动力状态，这可能会掩盖持续的低血容量休克。重度出血性休克期间的心肌缺血可能导致心功能障碍，这可能很难与其他休克区分。最后，开始的出血相关凝血功能障碍之后可能会出现弹性高凝状态，伴有代偿性止血激活和凝血酶原激活。组织病理改变可能发生在临床过程的早期，并可能因延迟或过量使用促凝剂或抗纤溶剂而使疾病加重。

循环支持

由于存在血管舒张和内皮通透性增加有关的毛细血管渗漏，患者在大量输血后可能需要继续进行容量复苏治疗。在创伤性出血性休克中随意使用晶体与死亡率增加和内皮通透性增加有关。这可能与糖萼脱落的增加以及粘附和紧密连接的破坏有关。因此，应谨慎使用晶体液。如果血红蛋白水平较低，可以适当地输注红细胞。在实验创伤模型中，与晶体相比，富含蛋白质的液体（如血浆）的使用与糖萼厚度的恢复有关。对创伤患者的研究同样表明，血浆在维持糖萼完整性方面发挥着良好的作用，并且间接证据表明使用血浆后糖萼脱落减少。

严重出血性休克的创伤或术后患者由于系统炎症反应而发展为高动力生理学改变，并伴有分布性休克。这种情况通常需要早期给予血管升压药以维持灌注压力，然而这可能会掩盖相对或绝对低血容量。此外，缺血和炎症引起的继发性心肌损伤也可能发生在重度休克后，如24-48小时内肌钙蛋白水平升高，从而导致心脏功能障碍。早期电解质异常如高钾血症和低钙血症，可能会使这种情况加重。对于心源性休克，变力药物（如米力农、多巴酚丁胺或肾上腺素）可以增强对分布性和/或低容量休克的循环支持。因此，对这些患者的治疗是复杂的，需要药物、血管升压药和肌力药物的共同作用，然而在这方面的研究支持证据有限。血栓预防

休克并接受大量输血的患者在创伤后会出现反弹性高凝状态。研究表明，在创伤后48小时内，也可能在损伤后3-6小时，血液会转变为高凝状态。高达20%的创伤患者中可能会出现静脉血栓栓塞的发生，即使进行药物血栓预防，其发病率仍然很高。在创伤性脑损伤中，大出血后血栓栓塞事件风险高的一个潜在原因是由于担心出血加重或再次出血而避免或延迟使用药物血栓预防，这进一步增加了静脉血栓栓塞症（VTE）的风险。事实上，虽然血栓预防已被证明可以降低VTE的风险，但有一些证据表明，早期开始血栓预防可能与重复手术干预的必要性有关。

2020年，西方创伤协会发布了一种创伤后VTE预防流程，以帮助确定哪些患者需要药物预防，以及药物类型和剂量。VTE预防开始后颅内出血出现进展的数据存在争议。几乎没有证据表明标准剂量的肝素或低分子肝素与中枢神经系统外的创伤后出血有关。由于担心出血恶化而长时间不进行静脉血栓栓塞预防几乎没有证据可支持，而且可能会对患者造成伤害，因为静脉血栓栓塞预防的延迟和漏服与发病率增加有关。有强有力的证据支持使用低分子肝素（LMWH）而非普通肝素（UFH）。创伤患者可能需要中剂量或高剂量的低分子肝素，因为最近的证据表明，低分子肝素耐药性可能在与抗凝血酶缺乏相关的严重受伤患者中很常见。尽管目前在化学预防方面有“最佳实践”，但这可能是导致VTE高发病率的另一个因素。不幸的是，目前几乎没有证据来指导非创伤患者的最佳血栓预防管理。

尽管机械血栓预防的作用仍存在争议，现有数据也相互矛盾，但欧洲指南建议有药物抗凝禁忌症的患者使用机械预防（1B级），并建议使用间歇性气动压力疗法（2B级）来代替压力袜。美国指南不支持联合治疗优于药物治疗或单纯压力治疗。

贫血

贫血在危重病人康复期间很常见。研究表明，70%至80%的重症监护室后患者患有贫血症，近一半的患者在6个月后仍患有贫血症。危重症的贫血是多因素的引起的，尽管红细胞生成素（EPO）水平低、医源性失血和功能性贫血（由高铁调素水平引起）都是关键的介导因素。对于那些在大量输血后存活下来的患者来说，失血和更严重的铁消耗会加重贫血，这可能会降低患者进行康复和恢复的能力。有人建议通过使用EPO或铁剂来积极治疗ICU相关贫血，但这一做法仍存在不确定性和争议。欧洲指南不建议ICU患者使用EPO或铁剂治疗，因为EPO可能会增加促凝状态血栓形成的风险，而铁剂对全身炎症患者至少是无效的（或危险的）。

其他注意事项

1.个体化治疗算法

值得注意的是，设计用于治疗一种大出血来源（如创伤）的患者的方案可能不容易适用于其他来源。此外，即使在具有相同潜在出血原因的患者中，对输血和治疗方案的反应的独特差异也可能反映出在病理生理过程中起作用的其他因素。最近的两篇文章强调了独特的患者内型的存在，这可能有助于识别对各种形式的复苏有反应的患者。这些研究表明，虽然MHP可以根据这些随机对照试验中患者的数据进行验证，但患者对治疗的反应仍存在差异，需要考虑个体化的治疗算法。因此，最佳实践指南必须纳入对患者异质性及其与MHP相关的治疗反应的理解，从而来真正改善病人预后。

2.大动脉血管内球囊闭塞止血复苏术（REBOA）

由于大出血是创伤后可预防死亡的最常见原因，Jansen等人进行了一项实用的贝叶斯随机对照试验来评估REBOA对死亡率的影响。90名外伤性出血患者随机接受REBOA+标准治疗或单独接受标准治疗。作者已经表明，与单独的标准治疗相比，将REBOA和紧急标准治疗相结合的策略并不能降低死亡率，甚至可能增加死亡率（54%对42%；OR 1.58[95%CI 0.72–3.52]；OR>1[表明REBOA的死亡几率增加]，86.9%）。

3.寻找抗凝剂“圣杯”

虽然很难对危重患者大出血的各种原因进行预防，但那些与治疗性抗凝相关的病例可以通过研发更好的药物来改善。目前正在寻找一种“圣杯”抗凝剂，这种抗凝剂能够在不影响整体止血的情况下预防血栓形成，因此不会增加出血风险。迄今为止，几乎所有常规抗凝剂都能抑制因子II或X；而且，考虑到这些因素在稳态条件下维持止血的重要作用，它们的使用会增加出血的风险的情况显得微不足道。最近的研究表明，抑制其他凝血因子可以避免这种风险。接触相（内在）通路通常对维持生理性止血不是特别重要，但其参与病理性血栓形成的发展。因此，一些人认为靶向因子XI（FXI）或XII的抑制剂可能会起到抗血栓作用，而不会增加出血风险。目前已经开发了靶向FXI的新治疗方案，包括使用反义寡核苷酸（ASO），其减少FXI的肝脏合成，或者用抗体、核酸适体或其他小分子阻断FXI的激活或活性。FXI抑制可能需要进行微调节，因为严重的FXI缺乏可能会导致创伤或手术后轻微粘膜（口咽/鼻咽和泌尿生殖道）出血的风险升高，因为其具有纤维蛋白溶解活性。然而，三类接触途径抑制剂的临床效果目前正在不同临床情况下的2期和3期试验中进行评估（表2）。

结论

出血仍然是重症监护中常见的并发症，所以就需要了解各种凝血功能障碍疾病的病理生理学，以提供给患者更恰当的治疗。出血和出血性休克的诊断和评估可能很困难，并且依赖于临床和实验室参数。大出血患者最好使用多学科团队制定的大出血方案进行治疗，以实现快速协调的治疗措施。大量输血后，治疗是复杂的，需要了解所涉及的多种病理过程。需要进行更多的研究，特别是在出血的非创伤性原因方面。然而，通过使用有计划、多学科、基于证据的大出血治疗方法，可以大幅降低死亡率、并发症、资源利用和浪费。