Front Immunol：2型糖尿病患者感染新冠肺炎BCG疫苗代谢模式的回顾性研究

背景：严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV2)是一种新的人类病原体出现。在一些国家，建议婴儿时期接种卡介苗(BCG)以减轻疫情的严重影响。卡介苗是由Albert Calmette和Camile Gué rin开发的，用于预防结核分枝杆菌感染，也称为结核病(TB)。通过获得牛分枝杆菌的减毒菌株，随后进行几项临床试验，卡介苗接种被证明是可靠的。在其引入后很久，据报道，卡介苗不仅对结核分枝杆菌有效，而且在各种研究中对其他几种感染也有保护作用。接种卡介苗后，西非的死亡率降低了45%,瑞典的儿童死亡率也有所下降,这可能是因为卡介苗的非特异性保护作用。这些初步研究表明，卡介苗疫苗是降低新生儿败血症和肺部感染发病率的原因，从而降低了婴儿死亡率。其他例子包括预防黄热病病毒、人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒和甲型流感(H1N1) 。自动地，卡介苗接种的交叉保护作用可以部分地通过基于巨噬细胞的暂时表观遗传重编程训练先天免疫来描述，这使它们能够产生更多的炎性细胞因子，触发强大的免疫反应。这种先天免疫的训练机制在几年前就被解释过了。此外，卡介苗疫苗还可以预防免疫疾病，包括1型糖尿病和多发性硬化症。科学家们仍在积极研究这些众多优势背后的机制。

随着严重急性呼吸综合征冠状病毒(COVID-19)疫情的出现，2019年再次提出关于卡介苗是否会影响针对病毒或其他无关疾病的免疫反应的争议。卡介苗是唯一获得许可的抗结核疫苗，由于上述关于其交叉保护性的观察，建议许多低收入和中低收入国家可能具有大规模分发基于卡介苗的新型新冠肺炎疫苗所需的基础设施和医务人员。这表明卡介苗可能能够克服在医疗保健系统薄弱和潜在灾难性冠状病毒后果的国家采用疫苗的任何剩余障碍。尽管卡介苗抗新冠肺炎感染的效果仍然存在争议，因为发表的临床试验数量很少。

目前，在降低COVID-19感染的严重程度方面，卡介苗接种的影响似乎在很大程度上是假设的或非特异性的。我们之前的研究表明，与非糖尿病人群相比，患有新冠肺炎感染的2型糖尿病患者的代谢特征存在差异。一般来说，糖尿病患者在感染新型冠状病毒时，疾病进展的风险更大。与感染新型冠状病毒病毒的非糖尿病患者相比，糖尿病患者有更高的住院率、更严重的肺炎和更差的死亡率。一项荟萃分析显示，糖尿病使严重程度的可能性增加2.3倍，使新冠肺炎相关死亡的风险增加2.5倍，使其成为新冠肺炎预后不良的主要因素。在这种情况下，应评估COVID-19糖尿病患者接种卡介苗的效果。由于在新冠肺炎患者中代谢谱的改变是明显的，因此在糖尿病患者中可能存在与卡介苗接种相关的疾病表达的改变。

目的：本研究的目的是调查接种卡介苗的2型糖尿病患者的代谢模式的差异，显示不同水平的新冠肺炎感染，并确定潜在的代谢途径。

方法:将67名新冠肺炎患者分为糖尿病和非糖尿病患者，这些患者以前接种过卡介苗或未接种过卡介苗。使用串联质谱法对所有患者的血清样品进行靶向代谢组学研究。统计分析包括多变量和单变量模型。

结果:数据表明，虽然卡介苗接种可以为没有糖尿病的个体提供保护，但它似乎与T2D患者更严重的新冠肺炎症状相关(p = 0.02)。比较卡介苗接种的T2D个体与未接种的对应个体的代谢特征，发现卡介苗接种的T2D患者富含氨基酸(肌氨酸)、胆固醇酯(CE 20:0，20:1，22:2)、羧酸(乌头酸)，而亚精胺、糖基神经酰胺(Hex3Cer(d18:1_22:0)、Hex2Cer(d18:1/ 22:0)、HexCer(d18:1/26:1)、Hex2Cer(d18:1/24:0)、HexCer(d18:1/24:0)、hex cer(d18:1)此外，数据显示，在T2D和非T2D组的卡介苗接种队列中，甘氨酸和胆碱合成肌氨酸减少，亚精胺合成增加。

图1 区分接种卡介苗(BCG-pos)和未接种卡介苗(BCG-neg)的新冠肺炎感染患者的OPLS-DA模型评分图。对(A)糖尿病个体(B)非糖尿病个体分别进行分析。OPLS DA为每个模型确定了一个预测和一个正交分量。(C，D)分别是糖尿病和非糖尿病新冠肺炎患者的负荷图，突出显示了富集的途径。

表1 新冠肺炎糖尿病患者卡介苗接种相关代谢物。

图2不同新冠肺炎严重程度的T2D患者与卡介苗接种相关的代谢物。**/*表示< 0.01/<0.05 p值。

表2 新冠肺炎非糖尿病患者卡介苗接种相关代谢物。

图3相关矩阵显示了卡介苗阳性糖尿病个体中重要代谢物和临床特征之间的Spearman关联。* * * */* */*表示< 0.001/<0.01/<0.05 p值。

图4 维恩图提供了具有不同COVID19严重程度的糖尿病和非糖尿病个体的卡介苗相关代谢物的快照。

结论:这项初步研究表明，卡介苗接种的T2D患者新冠肺炎的严重程度增加，其标志是肌氨酸合成减少，这可能是通过肌氨酸介导的病毒抗原的清除减少。

原文出处： Anwardeen NR,  Cyprian FS,  Yassine HM, et al.The retrospective study of the metabolic patterns of BCG-vaccination in type-2 diabetic individuals in COVID-19 infection.Front Immunol 2023;14