J Endocr Soc：Tirzepatide作为单一疗法改善2型糖尿病患者β细胞功能和胰岛素敏感性的标记物(SURPASS-1)
2023-05-24 从医路漫漫 MedSci原创 发表于上海
作为早期T2D的单药治疗，替西帕肽在胰腺β细胞功能和IS的生物标志物方面均取得了显著改善。
替西帕肽（Tirzepatide）是一种新型的葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂，最近被批准用于治疗2型糖尿病(T2D)。在exceed试验中，每周一次的替西帕肽(5、10和15mg)治疗显示糖化血红蛋白A1c (HbA1c;在广泛的T2D患者中，从使用替西肽单药治疗到使用替西肽联合口服降糖药物治疗(或不使用基础胰岛素治疗)，体重减少高达- 12.9 kg(- 13.9%)。
值得注意的是，在比较替西帕肽与选择性GLP-1受体激动剂的研究中，替西帕肽对T2D患者具有更好的血糖控制和体重减轻效果。虽然二甲双胍经常被用作新诊断的T2D的初始治疗，但在SURPASS-1试验中，超过80%的早期T2D患者使用替西肽作为单药治疗，达到了HbA1c <7.0%的目标。本研究提供了一个独特的机会来评估替西帕肽在没有其他背景降糖药物潜在混杂效应的情况下改善血糖功能的机制。
胰腺β细胞胰岛素生成受损和胰岛素作用受损均可导致t2dm患者出现高血糖。迄今为止，尚未研究替西帕肽单药治疗T2D患者对胰腺β细胞功能或胰岛素敏感性的影响。在临床前研究中，替西帕肽改善了GLP-1受体缺失小鼠的胰岛素敏感性，从而证明了除了GLP-1和GIP受体激动作用对葡萄糖依赖性胰岛素分泌的贡献外，GIP受体激动作用在胰岛素增敏中的重要作用。在这项分析中，我们探讨了SURPASS-1试验参与者在替西帕肽单药治疗后β细胞功能和胰岛素敏感性的生物标志物的变化。
实验方法：设计:对禁食生物标志物进行方差分析和混合模型重复测量的事后分析。环境:分布在4个国家的47个地点。患者:478例T2D患者。干预:替西帕肽(5,10,15 mg)，安慰剂。主要观察指标:分析40周时β细胞功能和IS的生物标志物。
基线人口统计学和患者特征
随着时间的推移，β细胞功能数据标记物与基线的百分比变化是估计的百分比平均值(SE)，使用对数转换进行mITT(疗效分析集)方差分析(第0周)和MMRM分析(第40周)，然后转换回原始量表。**与安慰剂相比，40周时P < 0.001。缩写:HOMA2-B， β细胞功能稳态模型评估;改良意向治疗;MMRM，混合模型重复测量。
随着时间的推移，胰岛素敏感性数据标记物与基线的百分比变化是估计的百分比平均值(SE)， mITT(疗效分析集)方差分析(第0周)和MMRM分析(第40周)，使用对数转换，然后转换回原始量表。与安慰剂相比，40周时*P < 0.05， **P < 0.001。缩写:HOMA2-B， β细胞功能稳态模型评估;IGFBP-2，胰岛素样生长因子结合蛋白2;改良意向治疗;MMRM，混合模型重复测量。
结果:在40周时，与安慰剂相比，替西帕肽单药治疗的β细胞功能标志物得到改善，空腹胰岛素原水平(49-55% vs - 0.6%)和胰岛素原/ c肽比值(47-49% vs - 0.1%)从基线下降(P < 0.001，所有剂量与安慰剂相比)。替西帕肽与安慰剂相比，体内平衡模型评估β细胞功能(用c肽计算)较基线增加(77-92% vs - 1.4%)，葡萄糖调节胰高血糖素水平下降(37-44% vs +4.8%) (P < 0.001，所有剂量与安慰剂相比)。40周时，替西帕肽与安慰剂相比，胰岛素抵抗(9-23% vs +14.7%)和空腹胰岛素水平(2-12% vs +15%)的稳态模型评估从基线下降，总脂联素(16-23% vs - 0.2%)和胰岛素样生长因子结合蛋白2 (38-70% vs +4.1%)增加(P≤0.031，所有剂量与安慰剂相比，替西帕肽10 mg的空腹胰岛素水平除外)，表明IS得到改善。
结论:作为早期T2D的单药治疗，替西帕肽在胰腺β细胞功能和IS的生物标志物方面均取得了显著改善。
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