冠心病治疗的新进展---体外冲击波心肌血管再生

   摘要: 体外冲击波心肌血管再生是近年来冠心病治疗领域的一种安全、有效、无创的全新疗法。国内外研究表明，它能促进缺血组织的血管再生和加速侧枝循环的建立，改善心肌梗死后心室重构及慢性心肌缺血的症状。本文从机制、动物实验、临床研究、局限性和不良反应等方面总结体外冲击波心肌血管再生在冠心病治疗中的新进展，为冠心病的治疗提供新的思路和方法。
    关键词：冲击波；血管再生；冠心病
    冠心病(coronary artery disease，CAD)是一种由冠状动脉器质性(动脉粥样硬化或动力性血管痉挛)狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧或心肌坏死的心脏病,亦称缺血性心脏病。据据世界卫生组织(WHO )统计, 冠心病是世界上最常见的死亡原因, 是人类健康的主要杀手。目前国际上公认的三大治疗途径包括药物治疗、介入治疗及外科治疗，虽已使大多数CAD患者获益，但仍有一些患者因疗效不佳，失去治疗时机，不适合或经济问题等而承受着冠心病带来的痛苦。目前针对终末期冠心病的治疗还有干细胞移植、心脏移植等技术，但技术不成熟、缺乏供体而限制了其临床应用。故急需开发新的、有效的、简单、易行、无创而价廉的治疗方法。近年来，国内外研究发现体外冲击波心肌血管再生（Extracorporeal shockwave myocardial revascularization，ESMR）治疗可促进缺血组织的血管再生和加速侧枝循环的建立，改善心肌梗死后心室重构及慢性心肌缺血的症状。目前越来越多的研究表明其有望成为CAD治疗领域中一中新型有效无创的治疗方法。现从原理、动物实验、临床研究、适应症、局限性等方面总结ESMR在冠心病治疗中的新进展。
1.冲击波简介
    冲击波是一种特殊的声波，它可以无创的定位并聚焦于病人体内的选择区域。冲击波由电液效应产生，当高压电流放电时，通过电磁盘产生强大的脉冲电磁场，在电磁盘上面覆盖的金属片，由其涡流的效应产生相应的电磁力，该电磁力通过水为媒介产生冲击波，并通过透镜的聚焦作用形成足够强度冲击波于靶点区域（见图1） 。ESMR聚焦的声波能量仅为体外震波碎石能量的1/10，且在组织中几乎无衰减，穿透力强，切应力小，聚焦的靶点是机载实时超声探头定位的缺血心肌。常规情况下，冲击波经实时体表心电图R波触发，在心电活动绝对不应期发放，以保证其安全性。
 
 
                                 图1.电液效应产生冲击波


    冲击波应用于临床治疗已有20余年，最早应用于泌尿外科，治疗肾及输尿管结石，还可应用于胆道结石的治疗。之后逐步应用于骨科及整形外科领域，如促进骨折愈合，钙化性肌腱炎、上踝炎、足底筋膜炎等治疗。Gutersohn和Gaspafi 将体外冲击波作用于体外培养的人脐静脉内皮细胞，发现冲击波能显著上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的mRNA表达及其受体fms样酪氨酸-1(Fh1)的表达。在冲击波临床应用的基础上，研究发现冲击波能够提高一氧化氮含量及活性，降低肿瘤坏死因子及其他炎性细胞因子水平，可以抗炎、刺激血管新生、增加治疗区域血流量。Smith等研究发现，冲击波可以上调内皮源性NO合酶基因的表达，从而减弱急性心肌梗死后氧化应激反应，促进血管再生，防止心室重构。基于上述实验研究及临床应用的基础上，冲击波被用于冠心病治疗的研究。
2. 心脏冲击波治疗的生理效应及机制
    冲击波作用于冠心病缺血部位，短期表现为血管扩张，长期可促进血管再生，目前其作用机制仍不完全明确。冲击波作用于组织细胞可产生“空穴效应”（cavitation effect），即组织间隙或细胞内存在的微气泡在冲击波作用下被周期性压缩、牵张，产生共振或摆动，形成局部微气流或发生破裂，在组织内部或细胞表面产剪切力。其引发的亚细胞结构的改变，可能通过上调内皮型NO合酶（NOS）、VEGF及其受体（Fig-1）、细胞抗原的增生以及骨髓源性内皮祖细胞引起局部血管再生，提高缺血区域血液灌注，增加心搏量和心输出量。（见图2）

 
                        图2.体外冲击波治疗的机制

3.动物实验
    2004年，Nishida等研究体外冲击波治疗对体外和体内血管再生的影响，以16只雄性猪为实验动物，在猪的冠状动脉左回旋支放置缩窄器，4周内逐渐制造慢性心肌缺血的模型；随机分为冲击波治疗组（n=8）和对照组（无治疗组，n=8），治疗组经超声定位缺血靶点后，予心肌缺血边缘带冲击波治疗(每周3次，200击/点，共9点，能量为0.09mJ/mm2)；对照组未予冲击波治疗。第8周实验结束，结果表明冲击波作用于体外培养的人脐静脉内皮细胞，可显著上调VEGF的mRNA表达及其受体Flt-1的表达；体外心脏冲击波治疗可增加缺血心肌的毛细血管密度；促进缺血区域侧支循环的建立；增加局部血流灌注，恢复冬眠心肌的作用；明显提高左心室射血分数；实验中无心律失常、心肌损伤、血流动力学异常等不良反应发生。提示体外心脏冲击波治疗对缺血性心脏病是一种有效而安全的治疗策略。 
    2007年，Uwatoku等研究体外低能量冲击波治疗能否改善猪模型的急性心肌梗死后的左心室重构。采用上述类似的实验方法，并进一步把治疗组分为早期治疗组（心肌梗死发生3天后即开始接受冲击波治疗）和晚期治疗组（心肌梗死发生4周后开始接受冲击波治疗），对照组不接受冲击波治疗。结果表明，早期治疗组可明显缩小左室舒张末容积，增加室壁增厚分数，提高左心室射血分数，增加缺血心肌的毛细血管密度，改善局部血流灌注。而晚期治疗组与对照组相比，无明显统计学意义。再次证实了体外心脏冲击波具有恢复冬眠心肌的作用，并证实了心肌梗死后早期进行冲击波治疗是一种有效、无创的改善左室重构的治疗方法。此外，Morgan Fu等进行了一项随机对照研究，以12只猪为实验动物，制造缺血模型，从分子-细胞水平验证了体外心脏冲击波治疗可通过增强局部血管新生、减轻炎症反应和氧化应激逆转缺血导致的左室功能障碍和重构。
4.临床研究
    基于动物实验的良好结果，在伦理委员会的许可下，Fukumoto等对9例无经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥术指证的终末期冠心病患者进行体外心脏冲击波治疗，治疗方案为每月治疗1周，休息3周，每个治疗周内冲击波治疗3次，每次对20-40个点实施治疗， 200振/点，每振的能量0.09m J/mm2，共持续3个月，累计9次。并随访治疗1、3、6、12月后对缺血心肌的影响。实验结果显示，冲击波治疗可改善临床症状[加拿大分级降低，(1．8±0．2)比(2．7±0．2)，P<0．01]；减少硝酸甘油每周用量[(0．3±0．3)比(5．4±2．5)，P<0．05]； SPECT灌注评分增加(P<0．01)，治疗过程中无并发症或不良反应发现。实验结果表明，体外心脏冲击波治疗对终末期冠心病是一种有效、安全的治疗措施。
    Schmid等研究体外心脏冲击波治疗是否具有改善慢性稳定性心绞痛的潜能，纳入人群为经SPECT证实存在可逆性心肌缺血的21个慢性难治性心绞痛患者，随机分为治疗组（n=11）和对照组（n=10），治疗组于超声实时定位缺血靶点，予心肌缺血边缘带冲击波治疗(每月治疗1周，休息3周，每个治疗周内冲击波治疗3次，每次治疗选择3个缺血点， 200击/点，共3个月治疗9个缺血点，能量为0.09mJ/mm2)；对照组不予冲击波治疗。结果显示治疗组11个病人中9个心绞痛症状明显改善，缺血阈值升高[由心肺运动压力试验评估，[（95±28）比（80±28） W ，p = 0.036]；对照组10个病人中只有2个心绞痛症状改善，缺血阈值无明显统计学差异[（107±23）比 (98±23) W，p = 0.141) ]。治疗组SF-36（简易格式研究调查表）中身体机能(p = 0.043)、一般健康情况(p = 0.046)、生命活力(p = 0.035)明显改善，而对照组治疗前后无明显变化。治疗过程中无心律失常、肌钙蛋白升高等并发症出现。这个随机对照试验研究提示体外心脏冲击波治疗可明显改善慢性难治性心绞痛的症状，提高运动中的缺血阈值，改善生活质量指标。体外心脏冲击波治疗为难治性心绞痛患者带来一种新的治疗选择。此外，近年来国内外多次进行随机、双盲、对照研究，通过随访CCS评分、运动耐量实验、6分钟步行试验、硝酸甘油用量、左室功能、SPECT评估心肌灌注等，多次验证了体外心脏冲击波治疗可减少难治性心绞痛患者的临床症状，减少硝酸甘油用量，改善运动耐量和左室功能，增加局部血液供应。
5.冲击波的局限性和不良反应
    有研究表明，冲击波在作用于治疗靶点的通路上，可导致组织损伤、局部出血，损伤肺实质。高能量冲击波0.5m J/mm2或更高，可促进自由基形成，引起细胞质和线粒体超微结构的改变。但低能量体外心脏冲击波治疗过程中，未发现以上并发症。
6.小结与展望
    体外心脏冲击波治疗可增强局部血管新生、减轻炎症反应和氧化应激，显著减轻心绞痛症状，改善左室功能和重构，增加局部血液灌注，改善生活质量，是一种有效、安全、无创的治疗新选择。为终末期冠心病、无冠脉介入或冠脉搭桥指证、经标准化药物治疗后仍反复有心绞痛，心功能欠佳而SPECT证实存在可逆性心肌缺血的患者带来新的曙光。但在临床推荐应用前仍需长期大量、多中心、安慰剂对照的临床实验，仍需完善更精确的适应症、禁忌症以及在冠心病、心力衰竭中的治疗方案，明确其在治疗中的地位、作用。