Nature:杨巍维教授发现尿酸代谢关键酶能抑制肺癌转移

2019-06-28 不详 网络

6月26日,中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维(YANG Weiwei)博士与中国科学院大连化学物理研究所李国辉博士领导的研究小组在《Nature》杂志上发表了一项研究报告:“尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-glucose)不仅是尿酸代谢中的代谢中间产物,而且它还有一个新功能——加速SNAI1 mRNA衰变阻止肺癌转移。”这一发现很重要,因为肺癌是中国乃至世界最主要的癌症杀手,估计95%的癌症死


6月26日,中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维(YANG Weiwei)教授与中国科学院大连化学物理研究所李国辉教授领导的研究小组在Nature杂志上发表了一项研究报告:“尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-glucose)不仅是尿酸代谢中的代谢中间产物,而且它还有一个新功能——加速SNAI1 mRNA衰变阻止肺癌转移。”

这一发现很重要,因为肺癌是中国乃至世界最主要的癌症杀手,估计95%的癌症死亡是由于癌症转移,仅在中国,肺癌每年就能造成60多万人死亡。

原发性恶性肿瘤通常可以通过手术、放化疗等传统疗法得到改善,然而,在大多数情况下,传统疗法对转移性肿瘤束手无策。因此,了解肿瘤转移的分子机制有助于为早期发现肿瘤转移提供生物标志物,为干涉转移提供新策略,从而取得更好的预后。

代谢失调是癌症的标志,癌基因和肿瘤抑制基因的突变会引起多种细胞内信号通路的改变,使肿瘤细胞重新设计以提高生存和生长力。独特的生物化学微环境进一步影响肿瘤细胞代谢表型,进而影响肿瘤的进展、对治疗的反应和患者的预后。

本研究揭示了UDP-glucose对肿瘤转移的独特影响,提出了代谢物调节蛋白功能的新模型,建立了代谢与RNA稳定性之间的新关联。

UDP-glucose 脱氢酶(UGDH)是尿酸途径中的一种关键酶,能将UDP-glucose转化为UDP葡萄糖醛酸(UDP-glucuronic acid)。Hu抗原R(HuR)是一种广泛表达的RNA结合蛋白,能与许多短寿mRNAs的3’- UTR结合提高其稳定性。

杨博士团队的实验结果表明,经过表皮生长因子受体(EGFR)活化,磷酸化的UGDH与HuR相互作用,将UDP-glucose转化为UDP-glucuronic acid,由此产生的UDP-glucuronic acid减弱了UDP-glucose介导的HuR与SNAI1 mRNA之间的关联,从而增强了SNAI1 mRNA的稳定性。

SNAI1 mRNA量的上调会启动上皮间充质转换(EMT),从而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。这些发现暴露了UDP-glucose在阻止肺癌转移中的抑制作用,以及UGDH通过增加SNAI1 mRNA稳定性促进肿瘤转移的机制。

李博士的研究小组对新发现进行了分子动力学(MD)模拟,结果表明UDP-glucose和UDP-glucuronic acid均与HuR的同一RNA结合域结合,阐明了HuR和mRNA被调节的结构基础。

UDP-glucose与HuR的结合亲和力强于UDP-glucuronic acid与HuR。他们研究了HuR的两个突变体:Y63F和N134A,结果发现N134A对两种代谢产物的亲和力均比野生型和Y63F低得多,但仍能够与SNAI1 mRNA结合,用rN134A进行挽救的肿瘤细胞显示出了更多的迁移。

此外,较低水平的UDP-glucose与人类患者肺癌转移和复发密切相关,转移性肿瘤中的UDP-glucose水平比原发性肿瘤低很多,特别是远端转移患者的UDP-glucose水平更低。EGFR激活时,UGDH在酪氨酸(Y)473处磷酸化,作为尿酸途径中的限速酶,催化UDP-glucose生产UDP-glucuronic acid,患者肿瘤组织中UGDH Y473磷酸化水平高的倾向于有更强的转移率和更差的预后。

原始出处:

Xiongjun Wang, Ruilong Liu, Wencheng Zhu, Huiying Chu, Hua Yu, Ping Wei, Xueyuan Wu, Hongwen Zhu, Hong Gao, Ji Liang, Guohui Li & Weiwei Yang. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature,https://doi.org/10.1038/s41586-019-1340-y

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. 2019-06-28 phoebeyan520

    学习了

    0

相关资讯

Nature:中科院最新研究,有望抑制肺癌转移!

在由中科院上海生化细胞所杨巍维博士与中国科学院大连化学物理研究所李国辉博士研究组合作发表于《Nature》的一篇研究中,研究者们进一步探索了癌症转移的机制,并为预防肿瘤转移提供一些新的思路。

抗肿瘤药物处方审核专家共识—肺癌

为了进一步规范肿瘤的药物治疗,促进临床合理用药,改善肺癌患者的预后,由国家癌症中心、国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会牵头,中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会、中国药师协会肿瘤药师分会共同组织全国药学专家,根据《医疗机构处方审核规范》及抗肿瘤药物管理相关规定,结合目前国内肿瘤专科药师临床处方审核的实践经验,制定了《肺癌抗肿瘤药物处方审核专家共识》。 本共识首次提出运用“六步法”进行抗肿瘤药物处方审

陆舜教授:促进亚太地区肺癌诊疗水平的提高,中国专家任重而道远

浴兰时节,菖蒲酒美,契阔谈宴恰逢时。践行“一带一路”倡议,借助区域合作平台,积极拓展中国与亚太国家和地区的科学交流与合作,不遗余力推动“中国健康创新模式”,2019年6月13—14日,阿斯利康泛亚肺癌高峰论坛(Pan-Asia Lung Cancer Summit)隆重召开。会议邀请到韩国延世大学医学院的Byoung Chul Cho教授、美国Levine癌症研究所的Edward S.Kim教授,

开启局部晚期肺癌治疗“新模式”——听吴一龙教授解读CTONG1103研究发现

由广东省人民医院吴一龙教授和钟文昭教授牵头进行的全国多中心随机对照II期临床研究EMERGING(CTONG1103),旨在对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA N2期非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助治疗的疗效及安全性。研究结果首次在2018年ESMO大会发布,2019年6月13日在JCO杂志正式发布。

CA-CANCER J CLIN: 多种癌症的筛查指南

乳腺癌:40-54岁,1次/年,钼靶X线检查;55岁及以上,预期寿命长于10年,每年筛查2次。宫颈癌:21-29岁,1次/3年,常规的或巴式细胞法;30-65岁,1次/3年,巴式细胞法,或1次/5年,HPV检测+巴式细胞法;65岁以上,若在过去10年内连续3次巴式细胞法检测阴性或连续2次巴式细胞法+HPV检测阴性,则可终止宫颈癌筛查。PS. 宫颈癌疫苗注射与否,不影响筛查方案。子宫内膜癌:更年期的

JACC:肺癌患者心脏辐射剂量与不良预后相关

局部非小细胞肺癌(NSCLC)患者的放射治疗相关心脏毒性的研究受到样本量小和心脏终点无效的限制。本研究的目的旨在确定心脏辐射剂量是否为主要不良心血管事件(MACE)和全因死亡的预测因子。本研究纳入分析了748名接受胸部放疗的局部NSCLC患者,经过平均20.4个月时间的随访,77名患者出现有≥1个MACE(2年的累积发生率为5.8%,95% [CI]: 4.3%-7.7%),533名患者死亡。心脏