Nat Genet：肺部黏蛋白是调节新冠病毒感染的宿主因子——向新抗病毒疗法迈进
2022-08-01 转化医学网 转化医学网
团队发现，肺细胞膜中的粘蛋白MUC1和MUC4可以保护肺细胞免受感染。
导读：
近日，有研究表明，我们体内的特定蛋白质可以促进或保护我们免受SARS-CoV-2感染，这有望为新的抗病毒疗法打开大门。研究人员使用CRISPR技术测试了每个人类基因对人类肺细胞中SARS-CoV-2感染的影响。他们发现，黏蛋白——肺部黏液的主要成分——似乎有助于阻止SARS-CoV-2病毒进入我们的细胞。
最近，科学家们在探索肺细胞和导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒之间的微观战斗方面迈出了重要的一步。加州大学伯克利分校领导的一项研究发现，我们体内的特定蛋白质可以促进或保护我们免受SARS-CoV-2感染，这有望为新的抗病毒疗法打开大门。
这项研究于本周发表在《Nature Genetics》杂志上，研究人员使用CRISPR技术测试了每个人类基因对人类肺细胞中SARS-CoV-2感染的影响。他们揭示了病毒依赖于感染细胞的新途径，以及帮助保护免受病毒感染的抗病毒途径。值得注意的是，黏蛋白——肺部黏液的主要成分——似乎有助于阻止SARS-CoV-2病毒进入我们的细胞。
该研究的共同主要作者、加州大学伯克利分校公共卫生学院 Eva Harris实验室的博士后研究员Scott Biering说：“我们的数据表明，粘蛋白作为一种屏障，对限制SARS-CoV-2感染发挥着关键作用，它是试图进入我们肺部上皮细胞的病毒的屏障。此外，个人肺部的粘蛋白表达水平也可能会影响COVID-19疾病的进展。”
这项研究汇集了来自10个机构的研究人员，Arc研究所的联合创始人Patrick Hsu是该研究的首席研究员。加州大学伯克利分校公共卫生教授Harris和斯坦福大学医学院助理教授 Silvana Konermann是这项研究的资深合著者。其他合作者来自斯坦福大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、耶鲁大学医学院和康奈尔大学，涉及免疫学、生物工程、流行病学、分子生物学和遗传学等学科。
研究人员一起试图确定SARS-CoV-2病毒是如何进入人类细胞并在患病期间如此高效地复制的。他们还试图确定人类细胞中有潜力能对抗感染的特定防御机制，这有望激发新的治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01131-x
复杂的黏蛋白
团队发现，肺细胞膜中的粘蛋白MUC1和MUC4可以保护肺细胞免受感染。这个发现令人惊讶，因为此前的研究表明，黏液堆积可能是一些人患上covid -19重症的原因（黏液会使人呼吸困难），并建议使用药物耗尽黏液。
然而，黏蛋白是复杂的，需要更多的研究来完全了解它们。研究人员发现，其他分泌到肺部黏液层的粘蛋白——MUC5AC 和MUC5B，不仅无法阻止SARS-CoV-2感染，甚至有时会促进病毒感染。Biering表示，每个人产生的粘液类型和数量可能会导致不同的SARS-CoV-2感染结果，并导致不同的治疗策略。“能够产生大量正确类型的粘液的人可能会受到很好的保护。但那些产生大量错误类型粘液的人可能会有较大的感染风险，而那些只产生少量正确类型的人也可能面临较大的风险。”
这也是研究人员研究SARS-CoV-2病毒如何与人类肺细胞相互作用的第一项研究，标志着COVID-19研究的关键进展。
“众所周知，我们自身的蛋白质可以促进或抑制病毒感染，”Biering说，“但这是首次在人肺上皮细胞中对这些宿主细胞蛋白进行系统研究，以应对SARS-CoV-2感染。”
过去对SARS-CoV-2感染的研究中，使用的细胞类型不天然含有肺部感染病毒的受体或其他途径。在这项研究中，研究人员希望使用一种更有关联的细胞类型，即位于肺内表面的名为Calu-3的人类上皮细胞，以设法对人类SARS-CoV-2感染涉及的生物学有更准确的了解。
全基因组CRISPR
研究人员进行了全基因组CRISPR功能获得和功能丧失筛选，以消除或过表达人类基因组中的每一个基因。然后，他们测量了这些基因表达变化对人肺上皮细胞中SARS-CoV-2感染的影响。
Hsu说：“你可以在人类细胞上进行大规模并行的‘饥饿游戏’式的实验，看看当病毒感染肺部细胞时，你可以改变哪些基因来调整它们的生存或生长能力。”
研究人员的筛选成功地识别了数百个对SARS-CoV-2复制至关重要的基因，以及数百个可以限制SARS-CoV-2的基因。他们将黏蛋白确定为细胞感染的关键限制因素，不论在小鼠模型还是人类中。他们还研究了粘蛋白如何与其他呼吸道病毒相互作用，包括甲型流感病毒、人类副流感病毒、普通感冒冠状病毒和呼吸道合胞病毒。与SARS-CoV-2一样，结果是不可预测的。“我们展示的是黏蛋白广义上是抗病毒的，但实际情况要复杂得多，”Hsu说，“事实上，在一些病毒中，我们发现黏蛋白过度表达实际上似乎增加了传染性。”
更好地理解病毒与粘蛋白的相互作用在未来的工作中至关重要，目前的发现为之提供了一个很好的起点。Sarnik说:“这项研究帮助我们更多地了解这种病毒，并为进一步研究可药物靶点开辟了新途径。”
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2022-07-human-lung-proteins-advance-thwart.html
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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