Nat Med：中山大学徐瑞华/王峰发现治疗不可切除化疗难治性局部晚期或转移性微卫星稳定/高效错配修复结直肠癌的新策略

染色质的表观遗传修饰，包括组蛋白乙酰化和肿瘤血管生成，在创造免疫抑制肿瘤微环境中起关键作用。

2024年3月4日，中山大学徐瑞华及王峰共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial”的研究论文，该研究进行了程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)单克隆抗体sintilimab与组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi) chidamide联合或不联合抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体bevacizumab治疗不可切除化疗难治性局部晚期或转移性微卫星稳定/高效错配修复(MSS/pMMR)结直肠癌患者的潜在疗效的一项随机2期试验。48名患者被随机分配到双药组(sintilimab和chidamide，n = 23)或三药组(sintilimab、chidamide和bevacizumab，n = 25)。18周无进展生存(PFS)率(18wPFS率)的主要终点在整个研究人群中达到43.8% (21 / 48)。次要终点结果包括中位PFS为3.7个月，总缓解率为29.2% (48人中有14人)，疾病控制率为56.3%(48人中有27人)，中位缓解持续时间为12.0个月。中位总生存时间的次要终点不成熟。

与双联组相比，三联组表现出显著改善的结果，具有更高的18wPFS率(64.0%对21.7%，P = 0.003)，更高的总缓解率(44.0%对13.0%，P = 0.027)和更长的中位PFS率(7.3个月对1.5个月，P = 0.006)。在三胞胎和双胞胎中观察到的最常见的治疗不良事件包括蛋白尿、血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症和腹泻。有两例治疗相关死亡(肝功能衰竭和肺炎)。来自患者的大量RNA测序数据分析表明，三联体组合增强了CD8⁺ T细胞浸润，导致更免疫活跃的肿瘤微环境。该研究表明，PD-1抗体、HDACi和VEGF抗体的联合治疗可能是MSS/pMMR晚期结直肠癌患者的一种有希望的治疗方案。

尽管化疗和靶向治疗取得了进展，但大多数不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)患者的预后仍然很差。免疫检查点抑制剂(ICIs)，如PD-1抗体和CTLA-4抗体，在具有特定遗传特征的CRC患者中显示出令人印象深刻的临床益处。然而，大多数具有微卫星稳定/熟练错配修复(MSS/pMMR)表型的患者(>90%的晚期CRC病例)对ICI单药治疗反应不佳。

最近的研究强调了抗血管生成治疗的潜力，通过促进血管正常化，促进效应T细胞的浸润，同时减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞的募集。此外，抗血管生成治疗可以破坏干扰素- γ介导的负反馈回路，下调缺氧诱导的免疫抑制信号，如程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)。此外，在ICIs中加入抗血管生成药物可以有效抑制肿瘤中VEGF诱导的多个免疫检查点的表达。因此，一些临床试验已经探索了将免疫检查点阻断与抗血管生成治疗相结合的潜在协同效应。

三联用药不仅对无肝转移的结直肠癌患者有效，对有肝转移的结直肠癌患者也有效。在该研究中，双臂肝转移患者在18wPFS率、ORR、DCR和中位PFS率方面与未受累肝脏的患者相比表现出数值上的差。然而，在三联组中，肝转移患者的18wPFS率、ORR、DCR和中位PFS率与无肝转移患者相当。这些发现表明，三联疗法甚至可以在免疫耐受环境(如肝脏)中刺激免疫激活。

临床试验的反应率和长期结果数据（图源自Nature Medicine ）

该研究还通过对患者样本进行RNA测序，初步探索了三联疗法疗效的潜在机制。在该研究中，除了CD8⁺ T细胞浸润增加外，在整个过程中，从抗原呈递到靶细胞的破坏，与抗肿瘤免疫反应相关的信号通路在三联体治疗组中显著上调，这表明三联体联合治疗可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，其特征是免疫细胞浸润增强。因此，该研究也建立了表观遗传失调、血管生成和免疫治疗之间的联系，从而为进一步的研究和临床应用奠定了基础。

与双联组相比，三联组方案在接受过至少两种姑息性全身治疗的患者中表现出良好的耐受性，任何级别TEAEs和治疗相关致命AEs的发生率相似。两个致命的治疗相关AEs被认为是免疫相关的。此外，一些3级及以上的不良事件，如血小板减少症和中性粒细胞减少症，在三胞胎组中更为常见。总之，该研究为在MSS/pMMR不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者中联合使用齐达胺和辛替单抗或不使用贝伐单抗提供了有希望的初步结果。三联疗法的治疗效果优于单联疗法，这种疗效的潜在机制与CD8⁺ T细胞的浸润和活化有关。总的来说，三联疗法可能是MSS/pMMR晚期结直肠癌的有效治疗选择。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02813-1