Lancet Neurol：GRN突变与额颞叶退化
2018-05-02 zhangfan MedSci原创
研究认为 TMEM106B以及GFRA2相关途径在额颞叶变性过程中发挥关键作用
GRN基因功能丧失突变会引起额颞叶变性(FTLD)，突变患者一致存在TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)病理亚型(FTLD-TDP A型)，但不同患者发病年龄和临床表现存在差异，甚至家庭内部也是如此。近日研究人员就GRN突变携带人群潜在的疾病发病因素进行了考察。
本次研究分为发现、验证以及荟萃分析3个阶段。第1阶段中采用全基因组逻辑和线性回归分析考察GRN突变患者与无神经退行性疾病患者基因变异与疾病风险的关系，之后验证突变热点与疾病的关系，最后进行荟萃分析考察。采用mRNA表达研究评估GFRA2基因位点的全基因组显著变异对GFRA2表达的影响，采用ELISA研究GFRA2基因-蛋白效应，利用免疫共沉淀实验，检测GFRA2与颗粒蛋白前体抗原--丙谷蛋白的直接相互作用。
发现和验证阶段分别招募382和210名不相关症状性GRN突变患者，1146和1798名对照志愿者。未发现年龄与GRN基因变异之间的关系。研究发现TMEM106B(rs1990622，比值比0.54， 95% CI 0.46-0.63)以及8p21.3染色体GFRA2突变(rs36196656，比值比OR 1.49， 95% CI 1.30-1.71)与疾病风险显示相关。rs36196656等位基因可降低小脑组织中GFRA2mRNA浓度，ELISA显示血液中rs36196656与脑脊液颗粒蛋白前体抗原之间无相关性，但HEK293T细胞免疫共沉淀认为GFRA2与颗粒蛋白前体抗原存在直接相互作用。
研究认为 TMEM106B以及GFRA2相关途径在额颞叶变性过程中发挥关键作用。
原始出处：
Cyril Pottier et al. Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration and GRN mutations： a genome-wide association study. Lancet Neurol. 30 April 2018.
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